Abciximab (ReoPro) jako terapeutická intervence u srpkovité vazookluzivní bolesti

Srpkovitá anémie (SCD) je celosvětově jednou z nejběžnějších genetických chorob, která postihuje přibližně 1 z 500 Afroameričanů a 1 z 1000 Hispánců. Jediná substituce aminokyseliny snižuje rozpustnost deoxygenovaného hemoglobinu, což vede k tvorbě polymeru a následné deformaci tvaru erytrocytů z normální bikonkávní ploténky do relativně tuhého srpkovitého nebo srpkovitého tvaru. Zpočátku reverzibilní, tvorba polymeru a deformace tvaru se nakonec stanou trvalými. Klinické projevy srpkovité anémie se týkají jak zvýšené clearance těchto deformovaných erytrocytů (způsobujících chronickou hemolytickou anémii), tak i uzávěru malých (a někdy i velkých) krevních cév.

Vazookluzivní jevy jsou zodpovědné za velkou část akutní morbidity srpkovité anémie, včetně epizod bolesti v důsledku infarktů kostí, infarktu sleziny se sekundárním zvýšeným rizikem infekce a relativně vysokého výskytu ischemické cévní mozkové příhody (~ 10 % v první 2 dekády života). Chronické a kumulativní ischemické epizody navíc přispívají k dlouhodobé morbiditě (včetně avaskulární nekrózy kosti, retinopatie, renální insuficience a plicní hypertenze) a významně zkracují délku života. Krize vazookluzivní bolesti často vyžadují hospitalizaci kvůli podání parenterálních narkotik; průměrná doba hospitalizace je 4–5 dní a významná část pacientů zažívá více krizí ročně. Ve většině epizod se bolest během prvních 2–3 dnů před začátkem slábnutí dále zesiluje, což naznačuje, že po zahájení epizody po určitou dobu dochází k pokračujícímu rozšíření poškození tkáně; u mnoha pacientů se také vyvinou další ložiska bolesti i během hospitalizace.

Zatímco přímá mechanická blokáda malých cév srpkovitými erytrocyty je nepochybně důležitým faktorem vasookluze, existují další sekundární jevy, které pravděpodobně přispívají k těmto epizodám, včetně zvýšené adheze erytrocytů k endotelu postkapilárních venul. Pacienti s SCD také vykazují chronické prokoagulační změny v rozpustných koagulačních faktorech, stejně jako zvýšený počet a aktivaci krevních destiček. Relativní příspěvek těchto různých změn k patofyziologii vazookluzivních krizí není jasný. Jedna publikovaná studie ukázala, že protidestičkové léčivo tiklopidin snižuje frekvenci, trvání a závažnost krizí bolesti u pacientů s SCD, což naznačuje, že zvýšení aktivace krevních destiček skutečně přispívá k vazookluzi.

Současná terapie vazookluzivních krizí bolesti je většinou podpůrná (udržování adekvátní hydratace a oxygenace a podávání léků proti bolesti). S možnou výjimkou výměnné transfuze – postupu s významnou potenciální morbiditou – neexistuje žádná terapie, která by přímo cílila na vazookluzi.

Abciximab (ReoPro) je Fab fragment chimérické lidské-myší monoklonální protilátky 7E3. Důkladně se váže jak na glykoprotein IIb/IIIa, tak na integrin avp3, a tak by potenciálně inhiboval vazbu erytrocytů na vaskulární endoteliální i adhezi krevních destiček, čímž se zaměřuje na dva samostatné mechanismy, které jsou považovány za součásti vazookluzivního fenoménu u SCD. .

Relativně prodloužený průběh většiny bolestivých krizí – který obvykle zahrnuje rostoucí intenzitu bolesti a často rozvoj nových oblastí bolesti během prvních několika dnů – naznačuje, že léčba během raných fází krize může být účinná při zmírnění průběhu epizody. , což má za následek nejen snížení akutní morbidity, ale možná i méně dlouhodobé poškození tkání. Hypotézou studie je, že podání abciximabu časně v průběhu krize vazookluzivní srpkovité anémii zkrátí střední délku hospitalizace bez doprovodného nárůstu krvácení nebo jiných závažných komplikací.

Účastníci budou randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem, aby dostávali buď abciximab (ReoPro) nebo placebo intravenózně po dobu 12 hodin. Randomizace bude stratifikována podle genotypu srpkovitých buněk: Srpkovitá anémie (SS) vs. Srpkovitá hemoglobinová choroba C (SC). Všichni pacienti dostanou standardní podpůrnou péči, včetně hydratace, doplňkového kyslíku podle potřeby k udržení saturace kyslíkem > 92 %, plánovaného použití NSAID a narkotik titrovaných podle účinku.