Absiksimabi (ReoPro) terapeuttisena toimenpiteenä sirppisolujen vaso-okklusiivisen kipukriisin hoidossa

Sirppisolusairaus (SCD) on yksi yleisimmistä geneettisistä sairauksista maailmanlaajuisesti, ja sitä sairastaa noin yksi 500 afroamerikkalaisesta ja yksi 1 000 latinalaisamerikkalaisesta. Yksittäinen aminohapposubstituutio vähentää happivapaan hemoglobiinin liukoisuutta, mikä johtaa polymeerin muodostumiseen ja sitä seuraavaan erytrosyyttien muodon vääristymiseen normaalista kaksoiskoverasta kiekosta suhteellisen jäykkään puolikuun tai sirpin muotoon. Aluksi palautuva polymeerin muodostuminen ja muodon vääristyminen muuttuvat lopulta pysyväksi. Sirppisolusairauden kliiniset oireet liittyvät sekä näiden epämuodostuneiden punasolujen lisääntyneeseen puhdistumaan (joka aiheuttaa kroonisen hemolyyttisen anemian) että pienten (ja joskus suurten) verisuonten tukkeutumiseen.

Vaso-okklusiiviset ilmiöt ovat vastuussa suuresta osasta sirppisolusairauden akuutista sairastuvuutta, mukaan lukien luuinfarkteista johtuvat kipujaksot, pernainfarkti, johon liittyy toissijaisesti lisääntynyt infektioriski, ja suhteellisen korkea iskeemisen aivohalvauksen ilmaantuvuus (noin 10 % elämän kaksi ensimmäistä vuosikymmentä). Lisäksi krooniset ja kumulatiiviset iskeemiset jaksot edistävät pitkäaikaista sairastuvuutta (mukaan lukien luun avaskulaarinen nekroosi, retinopatia, munuaisten vajaatoiminta ja keuhkoverenpainetauti) ja merkittävästi lyhentynyttä elinikää. Vaso-okklusiiviset kipukriisit vaativat usein sairaalahoitoa parenteraalisten huumeiden antamista varten; Keskimääräinen sairaalahoidon kesto on 4-5 päivää, ja merkittävä osa potilaista kokee useita kriisejä vuodessa. Useimmissa jaksoissa kipu voimistuu edelleen ensimmäisten 2-3 päivän aikana ennen kuin alkaa hellittää, mikä viittaa siihen, että kudosvauriot jatkuvat jonkin aikaa jakson alkamisen jälkeen; myös monille potilaille kehittyy lisää kipupisteitä jopa sairaalahoidon aikana.

Vaikka pienten verisuonten suora mekaaninen tukkeutuminen sirppien punasolujen toimesta on epäilemättä tärkeä tekijä verisuonten tukkeutumisessa, on muitakin sekundaarisia ilmiöitä, jotka todennäköisesti myötävaikuttavat näihin jaksoihin, mukaan lukien lisääntynyt punasolujen adheesio kapillaarin jälkeisten laskimolaskimoiden endoteeliin. SCD-potilailla on myös kroonisia pro-koagulaatiomuutoksia liukoisissa hyytymistekijöissä sekä lisääntynyt verihiutaleiden määrä ja aktivaatio. Näiden erilaisten muutosten suhteellinen osuus vaso-okklusiivisten kriisien patofysiologiassa on epäselvä. Yksi julkaistu tutkimus osoitti, että verihiutaleiden vastainen lääke, tiklopidiini, vähensi kipukriisien esiintymistiheyttä, kestoa ja vakavuutta SCD-potilailla, mikä viittaa siihen, että verihiutaleiden aktivaation lisääntyminen todellakin edistää verisuonten tukkeutumista.

Nykyinen vaso-okklusiivisten kipukriisien hoito on enimmäkseen tukevaa (säilytetään riittävä nesteytys ja hapetus sekä annetaan kipulääkkeitä). Lukuun ottamatta mahdollista vaihtotransfuusiota - toimenpide, jolla on merkittävä mahdollisuus sairastua - ei ole hoitoa, joka kohdistuisi suoraan verisuonten tukkeutumiseen.

Abtsiksimabi (ReoPro) on kimeerisen ihmis-hiiri monoklonaalisen vasta-aineen 7E3 Fab-fragmentti. Se sitoutuu innokkaasti sekä glykoproteiiniin IIb/IIIa:een että integriini αvβ3:een ja siten mahdollisesti estäisi sekä punasolujen sitoutumisen verisuonten endoteeliin että verihiutaleiden adheesiota ja kohdistuu siten kahteen erilliseen mekanismiin, joiden katsotaan olevan osa vaso-okklusiivista ilmiötä SCD:ssä. .

Useimpien kipukriisien suhteellisen pitkittynyt kulku - johon tyypillisesti liittyy kivun voimakkuuden lisääntyminen ja usein uusien kipualueiden kehittyminen muutaman ensimmäisen päivän aikana - viittaa siihen, että hoito kriisin alkuvaiheessa saattaa olla tehokasta lievittämään jakson kulkua. , mikä ei ainoastaan ​​johtanut akuutin sairastuvuuden vähenemiseen, vaan mahdollisesti myös vähemmän pitkäaikaisiin kudosvaurioihin. Tutkimuksen hypoteesi on, että absiksimabin antaminen varhaisessa vaiheessa vaso-okklusiivisen sirppisolukipukriisin aikana lyhentää sairaalahoidon mediaanipituutta ilman, että verenvuoto tai muita vakavia komplikaatioita lisääntyy.

Osallistujat satunnaistetaan kaksoissokkomenetelmällä saamaan joko absiksimabia (ReoPro) tai lumelääkettä suonensisäisesti 12 tunnin aikana. Satunnaistaminen ositetaan sirppisolugenotyypin mukaan: sirppisoluanemia (SS) vs. sirppi-hemoglobiini C -tauti (SC). Kaikki potilaat saavat tavanomaista tukihoitoa, mukaan lukien nesteytystä, lisähappea tarpeen mukaan happisaturaation ylläpitämiseksi > 92 %, tulehduskipulääkkeiden määräaikaista käyttöä ja huumausaineita, jotka on titrattu vaikutuksen mukaan.