Abciximab (ReoPro) als een therapeutische interventie voor sikkelcel vaso-occlusieve pijncrisis

Sikkelcelziekte (SCD) is wereldwijd een van de meest voorkomende genetische ziekten en treft ongeveer 1 op de 500 Afro-Amerikanen en 1 op de 1000 Latijns-Amerikanen. Een enkele aminozuursubstitutie vermindert de oplosbaarheid van gedeoxygeneerd hemoglobine, wat leidt tot polymeervorming en daaropvolgende vervorming van de erytrocytenvorm van de normale biconcave schijf naar een relatief stijve halvemaan- of sikkelvorm. Aanvankelijk omkeerbaar, wordt de polymeervorming en vormvervorming uiteindelijk permanent. Klinische manifestaties van sikkelcelziekte houden zowel verband met een verhoogde klaring van deze misvormde erytrocyten (die een chronische hemolytische anemie veroorzaken) als met occlusie van kleine (en soms grote) bloedvaten.

Vaso-occlusieve verschijnselen zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de acute morbiditeit van sikkelcelanemie, waaronder episoden van pijn als gevolg van botinfarcten, miltinfarct met een secundair verhoogd infectierisico en een relatief hoge incidentie van ischemische beroerte (~10% in de eerste 2 decennia van het leven). Bovendien dragen chronische en cumulatieve ischemische episodes bij tot langdurige morbiditeit (waaronder avasculaire botnecrose, retinopathie, nierinsufficiëntie en pulmonale hypertensie) en een aanzienlijk kortere levensduur. Vaso-occlusieve pijncrises vereisen vaak ziekenhuisopname voor de toediening van parenterale narcotica; de gemiddelde opnameduur is 4-5 dagen en een aanzienlijk deel van de patiënten maakt meerdere crises per jaar door. In de meeste episodes blijft de pijn gedurende de eerste 2-3 dagen intenser worden voordat deze begint af te nemen, wat suggereert dat de weefselbeschadiging enige tijd na het begin van de episode voortduurt; ook zullen veel patiënten zelfs tijdens de ziekenhuisopname extra pijnhaarden ontwikkelen.

Hoewel directe mechanische blokkering van kleine vaten door sikkelvormige erytrocyten ongetwijfeld een belangrijke factor is bij vaso-occlusie, zijn er andere secundaire verschijnselen die waarschijnlijk bijdragen aan deze episodes, waaronder een verhoogde adhesie van erytrocyten aan het endotheel van post-capillaire venulen. SCD-patiënten vertonen ook chronische pro-coagulatieveranderingen in oplosbare stollingsfactoren, evenals een verhoogd aantal bloedplaatjes en activering. De relatieve bijdrage van deze verschillende veranderingen aan de pathofysiologie van vaso-occlusieve crises is onduidelijk. Een gepubliceerde studie toonde aan dat het antibloedplaatjesgeneesmiddel ticlopidine de frequentie, duur en ernst van pijncrises bij SCD-patiënten verminderde, wat suggereert dat de toename van de activering van bloedplaatjes inderdaad bijdraagt ​​aan vaso-occlusie.

De huidige therapie voor vaso-occlusieve pijncrises is meestal ondersteunend (behoud van voldoende hydratatie en oxygenatie en toediening van pijnmedicatie). Met de mogelijke uitzondering van wisseltransfusie - een procedure met aanzienlijke potentiële morbiditeit - is er geen therapie die direct gericht is op de vaso-occlusie.

Abciximab (ReoPro) is het Fab-fragment van het chimere mens-muis monoklonale antilichaam 7E3. Het bindt zich gretig aan zowel glycoproteïne IIb/IIIa als aan integrine αvβ3, en zou dus mogelijk zowel de erytrocytenbinding aan vasculair endotheliaal als bloedplaatjesadhesie remmen, waardoor het zich richt op twee afzonderlijke mechanismen die worden beschouwd als componenten van het vaso-occlusieve fenomeen bij SCD .

Het relatief langdurige verloop van de meeste pijncrises - waarbij doorgaans sprake is van een toenemende pijnintensiteit en vaak de ontwikkeling van nieuwe pijngebieden gedurende de eerste paar dagen - suggereert dat behandeling tijdens de vroege fasen van een crisis effectief zou kunnen zijn om het verloop van de episode te verbeteren. , wat niet alleen resulteert in een verminderde acute morbiditeit, maar mogelijk ook in minder langdurige weefselschade. De onderzoekshypothese is dat toediening van abciximab in een vroeg stadium van een vaso-occlusieve sikkelcelpijncrisis de mediane opnameduur zal verkorten zonder een daarmee gepaard gaande toename van bloedingen of andere ernstige complicaties.

Deelnemers worden dubbelblind gerandomiseerd om abciximab (ReoPro) of placebo intraveneus gedurende 12 uur te ontvangen. Randomisatie zal worden gestratificeerd naar sikkelcelgenotype: sikkelcelanemie (SS) versus sikkelhemoglobine-C-ziekte (SC). Alle patiënten krijgen standaard ondersteunende zorg, waaronder hydratatie, zo nodig aanvullende zuurstof om de zuurstofverzadiging >92% te behouden, gepland gebruik van NSAID's en verdovende middelen getitreerd naar effect.