Abciximab (ReoPro) som en terapeutisk intervensjon for sigdcelle vaso-okklusiv smertekrise

Sigdcellesykdom (SCD) er en av de vanligste genetiske sykdommene over hele verden, og rammer omtrent 1 av 500 afroamerikanere og 1 av 1000 latinamerikanske amerikanere. En enkelt aminosyresubstitusjon reduserer løseligheten til deoksygenert hemoglobin, noe som fører til polymerdannelse og påfølgende forvrengning av erytrocyttformen fra den normale bikonkave skiven til en relativt stiv halvmåne- eller sigdform. Til å begynne med reversibel, blir polymerdannelsen og formforvrengningen til slutt permanent. Kliniske manifestasjoner av sigdcellesykdom relaterer seg både til økt clearance av disse misformede erytrocyttene (som forårsaker en kronisk hemolytisk anemi) samt okklusjon av små (og noen ganger store) blodårer.

Vaso-okklusive fenomener er ansvarlige for mye av den akutte sykeligheten av sigdcellesykdom, inkludert episoder med smerte som følge av beininfarkter, miltinfarkt med en sekundær økt risiko for infeksjon, og en relativt høy forekomst av iskemisk hjerneslag (~10 % i første 2 tiår av livet). I tillegg bidrar kroniske og kumulative iskemiske episoder til langsiktig sykelighet (inkludert avaskulær nekrose av bein, retinopati, nyresvikt og pulmonal hypertensjon) og en betydelig forkortet levetid. Vaso-okklusive smertekriser krever ofte sykehusinnleggelse for administrering av parenterale narkotika; gjennomsnittlig varighet av sykehusinnleggelse er 4-5 dager, og en betydelig andel av pasientene opplever flere kriser per år. I de fleste episoder fortsetter smerten å intensivere i løpet av de første 2-3 dagene før de begynner å avta, noe som tyder på at det er en pågående forlengelse av vevsskaden i noen tid etter at episoden startet; også vil mange pasienter utvikle ytterligere smertefokus selv i løpet av sykehusinnleggelsen.

Mens direkte mekanisk blokkering av små kar av siglede erytrocytter utvilsomt er en viktig faktor i vaso-okklusjon, er det andre sekundære fenomener som sannsynligvis vil bidra til disse episodene, inkludert økt erytrocyttadhesjon til endotelet i postkapillære venuler. SCD-pasienter viser også kroniske pro-koagulasjonsendringer i løselige koagulasjonsfaktorer, samt økt antall blodplater og aktivering. Det relative bidraget til disse forskjellige endringene til patofysiologien til vaso-okklusive kriser er uklart. En publisert studie viste at antiplatemedisinen tiklopidin reduserte frekvens, varighet og alvorlighetsgrad av smertekriser hos SCD-pasienter, noe som tyder på at økningen i blodplateaktivering faktisk bidrar til vaso-okklusjon.

Nåværende terapi for vaso-okklusive smertekriser er for det meste støttende (opprettholde tilstrekkelig hydrering og oksygenering og administrering av smertestillende medisiner). Med mulig unntak av utvekslingstransfusjon - en prosedyre med betydelig potensiell sykelighet - er det ingen terapi som direkte retter seg mot vaso-okklusjonen.

Abciximab (ReoPro) er Fab-fragmentet av det kimære human-mus monoklonale antistoffet 7E3. Det binder ivrig til både glykoprotein IIb/IIIa og integrin αvβ3, og vil derfor potensielt hemme både erytrocyttbinding til vaskulær endotel så vel som blodplateadhesjon, og målretter dermed mot to separate mekanismer som anses å være komponenter av det vaso-okklusive fenomenet i SCD .

Det relativt langvarige forløpet av de fleste smertekriser - som vanligvis involverer økende smerteintensitet og ofte utvikling av nye smerteområder i løpet av de første dagene - antyder at behandling i de tidlige fasene av en krise kan være effektiv for å lindre episodens forløp. , noe som resulterer ikke bare i redusert akutt sykelighet, men muligens også i mindre langvarig vevsskade. Studiens hypotese er at administrering av abciximab tidlig i forløpet av en vaso-okklusiv sigdcelle-smertekrise vil redusere median lengde på sykehusinnleggelse uten en medfølgende økning i blødninger eller andre alvorlige komplikasjoner.

Deltakerne vil bli randomisert på en dobbeltblind måte for å motta enten abciximab (ReoPro) eller placebo intravenøst ​​over 12 timer. Randomisering vil bli stratifisert etter sigdcelle-genotype: sigdcelleanemi (SS) vs. sigd-hemoglobin C-sykdom (SC). Alle pasienter vil motta standard støttebehandling, inkludert hydrering, ekstra oksygen etter behov for å opprettholde oksygenmetning >92 %, planlagt bruk av NSAID og narkotiske midler titrert til effekt.