Abciximab (ReoPro) como Intervenção Terapêutica para Crise de Dor Vaso-Oclusiva Falciforme

A doença falciforme (DF) é uma das doenças genéticas mais comuns em todo o mundo, afetando aproximadamente 1 em 500 afro-americanos e 1 em 1.000 hispânicos-americanos. A substituição de um único aminoácido diminui a solubilidade da hemoglobina desoxigenada, levando à formação de polímeros e subsequente distorção da forma dos eritrócitos do disco bicôncavo normal para um crescente relativamente rígido ou forma de foice. Inicialmente reversível, a formação do polímero e a distorção da forma tornam-se eventualmente permanentes. As manifestações clínicas da doença falciforme relacionam-se tanto com o aumento da depuração desses eritrócitos deformados (causando uma anemia hemolítica crônica) quanto com a oclusão de pequenos (e às vezes grandes) vasos sanguíneos.

Fenômenos vaso-oclusivos são responsáveis ​​por grande parte da morbidade aguda da doença falciforme, incluindo episódios de dor resultantes de infartos ósseos, infarto esplênico com aumento secundário do risco de infecção e incidência relativamente alta de acidente vascular cerebral isquêmico (~10% no primeiras 2 décadas de vida). Além disso, os episódios isquêmicos crônicos e cumulativos contribuem para a morbidade de longo prazo (incluindo necrose avascular do osso, retinopatia, insuficiência renal e hipertensão pulmonar) e uma expectativa de vida significativamente reduzida. Crises de dor vaso-oclusiva frequentemente requerem hospitalização para administração de narcóticos parenterais; a duração média da internação é de 4 a 5 dias, e uma proporção significativa de pacientes apresenta crises múltiplas por ano. Na maioria dos episódios, a dor continua a se intensificar durante os primeiros 2-3 dias antes de começar a diminuir, sugerindo que há uma extensão contínua do dano tecidual por algum tempo após o início do episódio; além disso, muitos pacientes desenvolverão focos adicionais de dor mesmo durante o curso da hospitalização.

Embora o bloqueio mecânico direto de pequenos vasos por eritrócitos falciformes seja, sem dúvida, um fator importante na vaso-oclusão, existem outros fenômenos secundários que provavelmente contribuem para esses episódios, incluindo o aumento da adesão eritrocitária ao endotélio das vênulas pós-capilares. Os pacientes com DF também exibem alterações crônicas de pró-coagulação nos fatores de coagulação solúveis, bem como aumento do número e ativação de plaquetas. A contribuição relativa dessas várias alterações para a fisiopatologia das crises vaso-oclusivas não é clara. Um estudo publicado mostrou que a droga antiplaquetária ticlopidina diminuiu a frequência, a duração e a gravidade das crises de dor em pacientes com DF, sugerindo que o aumento na ativação plaquetária de fato contribui para a vaso-oclusão.

A terapia atual para crises de dor vaso-oclusiva é principalmente de suporte (manutenção de hidratação e oxigenação adequadas e administração de analgésicos). Com a possível exceção da transfusão de troca - um procedimento com morbidade potencial significativa - não há terapia que vise diretamente a vaso-oclusão.

Abciximab (ReoPro) é o fragmento Fab do anticorpo monoclonal quimérico humano-camundongo 7E3. Liga-se avidamente à glicoproteína IIb/IIIa e à integrina αvβ3 e, portanto, potencialmente inibiria tanto a ligação dos eritrócitos ao endotélio vascular quanto a adesão plaquetária, visando assim dois mecanismos separados que são considerados componentes do fenômeno vaso-oclusivo na SCD .

O curso relativamente prolongado da maioria das crises de dor – que normalmente envolve o aumento da intensidade da dor e, muitas vezes, o desenvolvimento de novas áreas de dor nos primeiros dias – sugere que o tratamento durante as fases iniciais de uma crise pode ser eficaz para melhorar o curso do episódio. , resultando não apenas na diminuição da morbidade aguda, mas possivelmente também em menos dano tecidual a longo prazo. A hipótese do estudo é que a administração de abciximab no início de uma crise de dor falciforme vaso-oclusiva reduzirá o tempo médio de hospitalização sem um aumento concomitante de sangramento ou outras complicações graves.

Os participantes serão randomizados de forma duplo-cega para receber abciximab (ReoPro) ou placebo por via intravenosa durante 12 horas. A randomização será estratificada por genótipo falciforme: Anemia Falciforme (SS) vs. Doença Falciforme-Hemoglobina C (SC). Todos os pacientes receberão tratamento de suporte padrão, incluindo hidratação, oxigênio suplementar conforme necessário para manter a saturação de oxigênio > 92%, uso programado de AINEs e narcóticos titulados para efeito.