Abciximab (ReoPro) como intervención terapéutica para la crisis de dolor vaso-oclusivo de células falciformes

La enfermedad de células falciformes (SCD) es una de las enfermedades genéticas más comunes en todo el mundo y afecta aproximadamente a 1 de cada 500 afroamericanos y 1 de cada 1000 hispanoamericanos. Una sustitución de un solo aminoácido disminuye la solubilidad de la hemoglobina desoxigenada, lo que conduce a la formación de polímeros y la subsiguiente distorsión de la forma de los eritrocitos desde el disco bicóncavo normal a una forma de media luna o de hoz relativamente rígida. Inicialmente reversible, la formación de polímeros y la distorsión de la forma eventualmente se vuelven permanentes. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad de células falciformes se relacionan tanto con el aumento de la eliminación de estos eritrocitos deformes (que causan una anemia hemolítica crónica) como con la oclusión de los vasos sanguíneos pequeños (ya veces grandes).

Los fenómenos vasooclusivos son responsables de gran parte de la morbilidad aguda de la enfermedad de células falciformes, incluidos los episodios de dolor resultantes de infartos óseos, infarto esplénico con un aumento secundario del riesgo de infección y una incidencia relativamente alta de accidente cerebrovascular isquémico (~10% en el 2 primeras décadas de la vida). Además, los episodios isquémicos crónicos y acumulativos contribuyen a la morbilidad a largo plazo (incluida la necrosis avascular del hueso, la retinopatía, la insuficiencia renal y la hipertensión pulmonar) y a una esperanza de vida significativamente más corta. Las crisis de dolor vasooclusivo a menudo requieren hospitalización para la administración de narcóticos parenterales; la duración media de la hospitalización es de 4-5 días y una proporción significativa de pacientes experimenta múltiples crisis al año. En la mayoría de los episodios, el dolor continúa intensificándose durante los primeros 2 a 3 días antes de comenzar a disminuir, lo que sugiere que existe una extensión continua del daño tisular durante algún tiempo después del inicio del episodio; además, muchos pacientes desarrollarán focos adicionales de dolor incluso durante el curso de la hospitalización.

Si bien el bloqueo mecánico directo de los vasos pequeños por los eritrocitos falciformes es sin duda un factor importante en la oclusión de los vasos, existen otros fenómenos secundarios que probablemente contribuyan a estos episodios, incluido el aumento de la adhesión de los eritrocitos al endotelio de las vénulas poscapilares. Los pacientes con SCD también exhiben cambios pro-coagulación crónicos en los factores de coagulación solubles, así como un mayor número y activación de plaquetas. La contribución relativa de estos diversos cambios a la fisiopatología de las crisis vasooclusivas no está clara. Un estudio publicado mostró que el fármaco antiplaquetario ticlopidina disminuyó la frecuencia, la duración y la gravedad de las crisis de dolor en pacientes con SCD, lo que sugiere que el aumento de la activación plaquetaria contribuye de hecho a la vasooclusión.

La terapia actual para las crisis de dolor vasooclusivo es principalmente de apoyo (manteniendo una hidratación y oxigenación adecuadas y administrando analgésicos). Con la posible excepción de la transfusión de intercambio, un procedimiento con una morbilidad potencial significativa, no existe una terapia que se dirija directamente a la vasooclusión.

Abciximab (ReoPro) es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico humano-ratón 7E3. Se une ávidamente tanto a la glicoproteína IIb/IIIa como a la integrina αvβ3, por lo que potencialmente inhibiría tanto la unión de los eritrocitos al endotelio vascular como la adhesión de las plaquetas, apuntando así a dos mecanismos separados que se consideran componentes del fenómeno vaso-oclusivo en la SCD. .

El curso relativamente prolongado de la mayoría de las crisis de dolor, que generalmente implica una intensidad creciente del dolor y, a menudo, el desarrollo de nuevas áreas de dolor durante los primeros días, sugiere que el tratamiento durante las primeras fases de una crisis podría ser eficaz para mejorar el curso del episodio. , lo que resulta no solo en una disminución de la morbilidad aguda sino posiblemente también en un menor daño tisular a largo plazo. La hipótesis del estudio es que la administración temprana de abciximab en el curso de una crisis de dolor de células falciformes vasooclusivas reducirá la duración media de la hospitalización sin un aumento concomitante del sangrado u otras complicaciones graves.

Los participantes serán aleatorizados de forma doble ciego para recibir abciximab (ReoPro) o placebo por vía intravenosa durante 12 horas. La aleatorización se estratificará por genotipo de células falciformes: anemia de células falciformes (SS) frente a enfermedad de células falciformes (SC). Todos los pacientes recibirán atención de apoyo estándar, que incluye hidratación, oxígeno suplementario según sea necesario para mantener la saturación de oxígeno >92 %, uso programado de AINE y narcóticos ajustados al efecto.