Абциксимаб (ReoPro) как терапевтическое вмешательство при серповидно-клеточном вазоокклюзионном болевом кризисе

Серповидноклеточная анемия (SCD) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний во всем мире, которым страдает примерно 1 из 500 афроамериканцев и 1 из 1000 латиноамериканцев. Замена одной аминокислоты снижает растворимость деоксигенированного гемоглобина, что приводит к образованию полимера и последующему изменению формы эритроцита с нормального двояковогнутого диска на относительно жесткую серповидную или серповидную форму. Первоначально обратимое образование полимера и искажение формы в конечном итоге становятся постоянными. Клинические проявления серповидно-клеточной анемии связаны как с повышенным клиренсом этих деформированных эритроцитов (вызывающих хроническую гемолитическую анемию), так и с окклюзией мелких (а иногда и крупных) кровеносных сосудов.

Вазоокклюзионные явления ответственны за большую часть острой заболеваемости серповидно-клеточной анемией, включая эпизоды боли в результате костных инфарктов, инфаркта селезенки со вторичным повышенным риском инфицирования и относительно высокой частотой ишемического инсульта (~10% в первые 2 десятилетия жизни). Кроме того, хронические и кумулятивные ишемические эпизоды способствуют длительной заболеваемости (включая аваскулярный некроз костей, ретинопатию, почечную недостаточность и легочную гипертензию) и значительному сокращению продолжительности жизни. Вазоокклюзионные болевые кризы часто требуют госпитализации для введения парентеральных наркотиков; средняя продолжительность госпитализации составляет 4-5 дней, а значительная часть больных переживает множественные кризы в год. В большинстве эпизодов боль продолжает усиливаться в течение первых 2–3 дней, после чего начинает стихать, что свидетельствует о продолжающемся расширении повреждения тканей в течение некоторого времени после начала эпизода; кроме того, у многих пациентов даже во время госпитализации появляются дополнительные очаги боли.

В то время как прямая механическая закупорка мелких сосудов серповидными эритроцитами, несомненно, является важным фактором вазоокклюзии, существуют и другие вторичные явления, которые, вероятно, способствуют этим эпизодам, включая повышенную адгезию эритроцитов к эндотелию посткапиллярных венул. У пациентов с ВСС также наблюдаются хронические прокоагулянтные изменения растворимых факторов свертывания крови, а также увеличение количества и активации тромбоцитов. Относительный вклад этих различных изменений в патофизиологию вазоокклюзионных кризов неясен. Одно опубликованное исследование показало, что антитромбоцитарный препарат тиклопидин снижает частоту, продолжительность и тяжесть болевых кризов у ​​пациентов с ВСС, предполагая, что увеличение активации тромбоцитов действительно способствует вазоокклюзии.

Текущая терапия вазоокклюзионных болевых кризов в основном поддерживающая (поддержание адекватной гидратации и оксигенации и введение обезболивающих препаратов). За возможным исключением обменного переливания крови — процедуры со значительной потенциальной заболеваемостью — не существует терапии, направленной непосредственно на вазоокклюзию.

Абциксимаб (ReoPro) представляет собой Fab-фрагмент химерного моноклонального антитела человека и мыши 7E3. Он жадно связывается как с гликопротеином IIb/IIIa, так и с интегрином αvβ3, и, таким образом, потенциально может ингибировать как связывание эритроцитов с эндотелием сосудов, так и адгезию тромбоцитов, воздействуя, таким образом, на два отдельных механизма, которые считаются компонентами вазоокклюзионного феномена при ВСС. .

Относительно продолжительное течение большинства болевых кризисов, которое обычно включает усиление боли и частое появление новых областей боли в течение первых нескольких дней, предполагает, что лечение на ранних стадиях криза может быть эффективным для облегчения течения эпизода. , что приводит не только к снижению острой заболеваемости, но, возможно, и к менее долгосрочному повреждению тканей. Гипотеза исследования заключается в том, что раннее введение абциксимаба в ходе вазоокклюзионного серповидно-клеточного болевого кризиса уменьшит медианную продолжительность госпитализации без сопутствующего увеличения кровотечения или других серьезных осложнений.

Участники будут рандомизированы двойным слепым методом для получения либо абциксимаба (ReoPro), либо плацебо внутривенно в течение 12 часов. Рандомизация будет стратифицирована по генотипу серповидноклеточной анемии: серповидноклеточная анемия (SS) против серповидно-гемоглобиновой болезни C (SC). Все пациенты будут получать стандартную поддерживающую терапию, включая гидратацию, дополнительный кислород по мере необходимости для поддержания насыщения кислородом> 92%, запланированное использование НПВП и наркотики, титрованные до достижения эффекта.