Abciximab (ReoPro) jako interwencja terapeutyczna w leczeniu bólu sierpowatokrwinkowo-okluzyjnego

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych na świecie, dotykającą około 1 na 500 Afroamerykanów i 1 na 1000 Latynosów. Pojedyncze zastąpienie aminokwasu zmniejsza rozpuszczalność odtlenionej hemoglobiny, prowadząc do tworzenia się polimeru i późniejszego zniekształcenia kształtu erytrocytów z normalnego dwuwklęsłego krążka do stosunkowo sztywnego kształtu półksiężyca lub sierpa. Początkowo odwracalny, tworzenie polimeru i zniekształcenie kształtu ostatecznie staje się trwałe. Objawy kliniczne niedokrwistości sierpowatokrwinkowej dotyczą zarówno zwiększonego klirensu tych zniekształconych erytrocytów (powodującego przewlekłą anemię hemolityczną), jak i niedrożności małych (a czasem dużych) naczyń krwionośnych.

Zjawiska okluzyjne naczynioruchowe są odpowiedzialne za większość ostrych zachorowań na anemię sierpowatokrwinkową, w tym epizody bólu wynikające z zawałów kości, zawał śledziony z wtórnym zwiększonym ryzykiem infekcji oraz stosunkowo wysoką częstość występowania udaru niedokrwiennego mózgu (~10% w pierwsze 2 dekady życia). Ponadto przewlekłe i skumulowane epizody niedokrwienne przyczyniają się do długotrwałej zachorowalności (w tym jałowej martwicy kości, retinopatii, niewydolności nerek i nadciśnienia płucnego) oraz znacznego skrócenia życia. Napady bólu naczyniowo-okluzyjnego często wymagają hospitalizacji w celu podania leków pozajelitowych; średni czas hospitalizacji wynosi 4-5 dni, a znaczna część pacjentów doświadcza wielu kryzysów rocznie. W większości epizodów ból nasila się w ciągu pierwszych 2-3 dni, po czym zaczyna słabnąć, co sugeruje, że uszkodzenie tkanek trwa przez pewien czas po rozpoczęciu epizodu; ponadto u wielu pacjentów rozwiną się dodatkowe ogniska bólu nawet w trakcie hospitalizacji.

Podczas gdy bezpośrednia mechaniczna blokada małych naczyń przez sierpowate erytrocyty jest niewątpliwie ważnym czynnikiem zatykania naczyń, istnieją inne zjawiska wtórne, które prawdopodobnie przyczyniają się do tych epizodów, w tym zwiększona adhezja erytrocytów do śródbłonka żyłek pozawłośniczkowych. Pacjenci z SCD wykazują również przewlekłe prokoagulacyjne zmiany rozpuszczalnych czynników krzepnięcia, a także zwiększoną liczbę i aktywację płytek krwi. Względny udział tych różnych zmian w patofizjologii kryzysów naczyniowo-okluzyjnych jest niejasny. Jedno z opublikowanych badań wykazało, że tiklopidyna, lek przeciwpłytkowy, zmniejsza częstość, czas trwania i nasilenie napadów bólu u pacjentów z SCD, co sugeruje, że wzrost aktywacji płytek rzeczywiście przyczynia się do zamknięcia naczyń.

Obecna terapia kryzysów bólowych naczyniowo-okluzyjnych ma głównie charakter wspomagający (utrzymanie odpowiedniego nawodnienia i dotlenienia oraz podawanie leków przeciwbólowych). Z możliwym wyjątkiem transfuzji wymiennej - procedury o znacznej potencjalnej zachorowalności - nie ma terapii, która byłaby bezpośrednio ukierunkowana na zamknięcie naczyń.

Abcyksymab (ReoPro) jest fragmentem Fab chimerycznego ludzko-mysiego przeciwciała monoklonalnego 7E3. Chciwie wiąże się zarówno z glikoproteiną IIb/IIIa, jak i integryną αvβ3, a zatem potencjalnie hamuje zarówno wiązanie erytrocytów ze śródbłonkiem naczyń, jak i adhezję płytek krwi, celując w ten sposób w dwa oddzielne mechanizmy, które uważa się za składniki zjawiska zamykania naczyń w SCD .

Względnie przedłużony przebieg większości kryzysów bólowych – który zwykle wiąże się ze wzrostem intensywności bólu i często pojawieniem się nowych obszarów bólu w ciągu pierwszych kilku dni – sugeruje, że leczenie we wczesnych fazach kryzysu może być skuteczne w łagodzeniu przebiegu epizodu , co skutkuje nie tylko zmniejszeniem ostrej zachorowalności, ale być może także mniejszym uszkodzeniem tkanek w dłuższej perspektywie. Hipotezą badawczą jest to, że podanie abciksimabu we wczesnym okresie naczyniowo-okluzyjnego bólu sierpowatokrwinkowego skróci medianę czasu hospitalizacji bez towarzyszącego temu wzrostu krwawienia lub innych poważnych powikłań.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w sposób podwójnie ślepy, aby otrzymać dożylnie abcyksymab (ReoPro) lub placebo w ciągu 12 godzin. Randomizacja będzie stratyfikowana według genotypu anemii sierpowatej: niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SS) vs. choroba sierpowatohemoglobiny C (SC). Wszyscy pacjenci otrzymają standardową opiekę wspomagającą, w tym nawodnienie, dodatkowy tlen w razie potrzeby do utrzymania nasycenia tlenem >92%, zaplanowane stosowanie NLPZ i leki miareczkowane w zależności od działania.