Abciximab (ReoPro) som en terapeutisk intervention for seglcelle vaso-okklusiv smertekrise

Seglcellesygdom (SCD) er en af ​​de mere almindelige genetiske sygdomme på verdensplan, og rammer cirka 1 ud af 500 afroamerikanere og 1 ud af 1000 latinamerikanske amerikanere. En enkelt aminosyresubstitution mindsker opløseligheden af ​​deoxygeneret hæmoglobin, hvilket fører til polymerdannelse og efterfølgende forvrængning af erytrocytformen fra den normale bikonkave skive til en relativt stiv halvmåne- eller seglform. Indledningsvis reversibel, polymerdannelsen og formforvrængning bliver til sidst permanent. Kliniske manifestationer af seglcellesygdom relaterer sig både til øget clearance af disse misdannede erytrocytter (som forårsager en kronisk hæmolytisk anæmi) såvel som okklusion af små (og nogle gange store) blodkar.

Vaso-okklusive fænomener er ansvarlige for en stor del af den akutte sygelighed af seglcellesygdom, herunder episoder med smerte som følge af knogleinfarkter, miltinfarkt med en sekundær øget risiko for infektion og en relativt høj forekomst af iskæmisk slagtilfælde (~10 % i første 2 årtier af livet). Derudover bidrager kroniske og kumulative iskæmiske episoder til langsigtet morbiditet (herunder avaskulær nekrose af knogler, retinopati, nyreinsufficiens og pulmonal hypertension) og en væsentligt forkortet levetid. Vaso-okklusive smertekriser kræver ofte hospitalsindlæggelse for administration af parenterale narkotika; den gennemsnitlige varighed af indlæggelsen er 4-5 dage, og en betydelig del af patienterne oplever flere kriser om året. I de fleste episoder fortsætter smerten med at intensivere i løbet af de første 2-3 dage, før de begynder at aftage, hvilket tyder på, at der er en vedvarende forlængelse af vævsskaden i nogen tid efter påbegyndelsen af ​​episoden; også vil mange patienter udvikle yderligere smertefokus selv under indlæggelsesforløbet.

Mens direkte mekanisk blokering af små kar af seglede erytrocytter utvivlsomt er en vigtig faktor i vaso-okklusion, er der andre sekundære fænomener, der sandsynligvis vil bidrage til disse episoder, herunder øget erytrocytadhæsion til endotelet i postkapillære venoler. SCD-patienter udviser også kroniske pro-koagulationsændringer i opløselige koagulationsfaktorer, såvel som øget antal blodplader og aktivering. Det relative bidrag fra disse forskellige ændringer til patofysiologien af ​​vaso-okklusive kriser er uklart. En publiceret undersøgelse viste, at antitrombocytlægemidlet ticlopidin nedsatte hyppigheden, varigheden og sværhedsgraden af ​​smertekriser hos SCD-patienter, hvilket tyder på, at stigningen i blodpladeaktivering faktisk bidrager til vaso-okklusion.

Nuværende behandling for vaso-okklusive smertekriser er for det meste støttende (vedligeholdelse af tilstrækkelig hydrering og iltning og administration af smertestillende medicin). Med den mulige undtagelse af udvekslingstransfusion - en procedure med betydelig potentiel morbiditet - er der ingen terapi, der direkte retter sig mod vaso-okklusionen.

Abciximab (ReoPro) er Fab-fragmentet af det kimære human-mus monoklonale antistof 7E3. Det binder ivrigt til både glycoprotein IIb/IIIa og til integrin αvβ3, og vil derfor potentielt hæmme både erytrocytbinding til vaskulær endothelial såvel som blodpladeadhæsion, og målretter således mod to separate mekanismer, der menes at være komponenter i det vaso-okklusive fænomen i SCD .

Det relativt langvarige forløb af de fleste smertekriser - som typisk involverer stigende smerteintensitet og ofte udvikling af nye smerteområder i løbet af de første par dage - tyder på, at behandling i de tidlige faser af en krise kan være effektiv til at lindre episodens forløb. , hvilket ikke kun resulterer i nedsat akut morbiditet, men muligvis også i mindre langvarig vævsskade. Undersøgelseshypotesen er, at administration af abciximab tidligt i forløbet af en vaso-okklusiv seglcelle-smertekrise vil reducere den mediane længde af hospitalsindlæggelse uden en ledsagende stigning i blødning eller andre alvorlige komplikationer.

Deltagerne vil blive randomiseret på en dobbeltblind måde til at modtage enten abciximab (ReoPro) eller placebo intravenøst ​​over 12 timer. Randomisering vil blive stratificeret efter seglcelle-genotype: seglcelleanæmi (SS) vs. segl-hæmoglobin C-sygdom (SC). Alle patienter vil modtage standardstøttende behandling, herunder hydrering, supplerende ilt efter behov for at opretholde iltmætning >92 %, planlagt brug af NSAID og narkotika titreret til effekt.