Abciximab (ReoPro) als therapeutische Intervention für die vaso-okklusive Sichelzellen-Schmerzkrise

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen weltweit, von der etwa 1 von 500 Afroamerikanern und 1 von 1000 Hispanoamerikanern betroffen sind. Eine einzelne Aminosäuresubstitution verringert die Löslichkeit von deoxygeniertem Hämoglobin, was zur Polymerbildung und anschließenden Verzerrung der Erythrozytenform von der normalen bikonkaven Scheibe in eine relativ starre Halbmond- oder Sichelform führt. Anfangs reversibel, wird die Polymerbildung und Formverzerrung schließlich dauerhaft. Klinische Manifestationen der Sichelzellkrankheit beziehen sich sowohl auf eine erhöhte Clearance dieser missgestalteten Erythrozyten (was eine chronische hämolytische Anämie verursacht) als auch auf einen Verschluss kleiner (und manchmal großer) Blutgefäße.

Vasookklusive Phänomene sind für einen Großteil der akuten Morbidität der Sichelzellanämie verantwortlich, einschließlich Schmerzepisoden infolge von Knocheninfarkten, Milzinfarkten mit einem sekundären erhöhten Infektionsrisiko und einer relativ hohen Inzidenz von ischämischem Schlaganfall (~10 % in der ersten 2 Lebensjahrzehnte). Darüber hinaus tragen chronische und kumulative ischämische Episoden zu einer langfristigen Morbidität (einschließlich avaskulärer Knochennekrose, Retinopathie, Niereninsuffizienz und pulmonaler Hypertonie) und einer signifikant verkürzten Lebensspanne bei. Vaso-okklusive Schmerzkrisen erfordern oft einen Krankenhausaufenthalt zur Verabreichung von parenteralen Narkotika; Die durchschnittliche Krankenhausaufenthaltsdauer beträgt 4-5 Tage, und ein erheblicher Anteil der Patienten durchlebt mehrere Krisen pro Jahr. In den meisten Episoden intensivieren sich die Schmerzen in den ersten 2-3 Tagen, bevor sie nachlassen, was darauf hindeutet, dass sich der Gewebeschaden für einige Zeit nach Beginn der Episode fortsetzt; viele Patienten entwickeln auch während des Krankenhausaufenthalts zusätzliche Schmerzherde.

Während die direkte mechanische Blockierung kleiner Gefäße durch sichelförmige Erythrozyten zweifellos ein wichtiger Faktor bei der Vasookklusion ist, gibt es andere sekundäre Phänomene, die wahrscheinlich zu diesen Episoden beitragen, einschließlich einer erhöhten Adhäsion der Erythrozyten an das Endothel postkapillarer Venolen. SCD-Patienten zeigen auch chronische Prokoagulationsveränderungen bei löslichen Gerinnungsfaktoren sowie eine erhöhte Thrombozytenzahl und -aktivierung. Der relative Beitrag dieser verschiedenen Veränderungen zur Pathophysiologie von vasookklusiven Krisen ist unklar. Eine veröffentlichte Studie zeigte, dass der Thrombozytenaggregationshemmer Ticlopidin die Häufigkeit, Dauer und Schwere von Schmerzkrisen bei SCD-Patienten verringerte, was darauf hindeutet, dass die Erhöhung der Thrombozytenaktivierung tatsächlich zum Gefäßverschluss beiträgt.

Die derzeitige Therapie für vasookklusive Schmerzkrisen ist meist unterstützend (Aufrechterhaltung einer angemessenen Hydratation und Sauerstoffversorgung und Verabreichung von Schmerzmitteln). Mit der möglichen Ausnahme der Austauschtransfusion – einem Verfahren mit erheblichem Morbiditätspotenzial – gibt es keine Therapie, die direkt auf den Gefäßverschluss abzielt.

Abciximab (ReoPro) ist das Fab-Fragment des chimären monoklonalen Mensch-Maus-Antikörpers 7E3. Es bindet stark sowohl an Glykoprotein IIb/IIIa als auch an Integrin αvβ3 und würde somit möglicherweise sowohl die Erythrozytenbindung an vaskuläres Endothel als auch die Blutplättchenadhäsion hemmen und somit auf zwei separate Mechanismen abzielen, die als Komponenten des vasookklusiven Phänomens bei SCD angesehen werden .

Der relativ langwierige Verlauf der meisten Schmerzkrisen – der in den ersten Tagen typischerweise mit einer zunehmenden Schmerzintensität und häufig der Entwicklung neuer Schmerzbereiche einhergeht – legt nahe, dass eine Behandlung in den frühen Phasen einer Krise den Verlauf der Episode lindern könnte , was nicht nur zu einer verringerten akuten Morbidität, sondern möglicherweise auch zu weniger langfristigen Gewebeschäden führt. Die Studienhypothese ist, dass die Gabe von Abciximab früh im Verlauf einer vasookklusiven Sichelzellen-Schmerzkrise die mediane Dauer des Krankenhausaufenthalts ohne eine begleitende Zunahme von Blutungen oder anderen schwerwiegenden Komplikationen verkürzt.

Die Teilnehmer werden doppelblind randomisiert und erhalten entweder Abciximab (ReoPro) oder Placebo intravenös über 12 Stunden. Die Randomisierung wird nach Sichelzellen-Genotyp stratifiziert: Sichelzellenanämie (SS) vs. Sichel-Hämoglobin-C-Krankheit (SC). Alle Patienten erhalten eine unterstützende Standardversorgung, einschließlich Flüssigkeitszufuhr, zusätzlichem Sauerstoff nach Bedarf, um die Sauerstoffsättigung von > 92 % aufrechtzuerhalten, planmäßiger Anwendung von NSAIDs und bis zur Wirkung titrierten Narkotika.