Abciximab (ReoPro) come intervento terapeutico per la crisi dolorosa vaso-occlusiva falciforme

L'anemia falciforme (SCD) è una delle malattie genetiche più comuni in tutto il mondo, che colpisce circa 1 afroamericano su 500 e 1 ispanoamericano su 1000. Una singola sostituzione dell'amminoacido diminuisce la solubilità dell'emoglobina deossigenata, portando alla formazione del polimero e alla successiva distorsione della forma degli eritrociti dal normale disco biconcavo in una forma a mezzaluna o falce relativamente rigida. Inizialmente reversibile, la formazione del polimero e la distorsione della forma alla fine diventano permanenti. Le manifestazioni cliniche dell'anemia falciforme sono correlate sia all'aumentata clearance di questi eritrociti deformi (che causano un'anemia emolitica cronica) sia all'occlusione di piccoli (e talvolta grandi) vasi sanguigni.

I fenomeni vaso-occlusivi sono responsabili di gran parte della morbilità acuta dell'anemia falciforme, inclusi episodi di dolore derivanti da infarti ossei, infarto splenico con un aumento secondario del rischio di infezione e un'incidenza relativamente alta di ictus ischemico (~10% nella primi 2 decenni di vita). Inoltre, gli episodi ischemici cronici e cumulativi contribuiscono alla morbilità a lungo termine (compresa la necrosi avascolare delle ossa, la retinopatia, l'insufficienza renale e l'ipertensione polmonare) e una durata della vita significativamente ridotta. Le crisi dolorose vaso-occlusive richiedono spesso il ricovero per la somministrazione di narcotici parenterali; la durata media del ricovero è di 4-5 giorni e una percentuale significativa di pazienti sperimenta più crisi all'anno. Nella maggior parte degli episodi, il dolore continua a intensificarsi nei primi 2-3 giorni prima di iniziare a diminuire, suggerendo che vi è un'estensione continua del danno tissutale per un certo periodo di tempo dopo l'inizio dell'episodio; inoltre, molti pazienti svilupperanno ulteriori focolai di dolore anche durante il ricovero.

Mentre il blocco meccanico diretto dei piccoli vasi da parte degli eritrociti falciformi è indubbiamente un fattore importante nella vaso-occlusione, ci sono altri fenomeni secondari che possono contribuire a questi episodi, tra cui l'aumentata adesione degli eritrociti all'endotelio delle venule post-capillari. I pazienti con SCD mostrano anche cambiamenti pro-coagulazione cronici nei fattori solubili della coagulazione, così come un aumento del numero e dell'attivazione delle piastrine. Il contributo relativo di questi vari cambiamenti alla fisiopatologia delle crisi vaso-occlusive non è chiaro. Uno studio pubblicato ha dimostrato che il farmaco antipiastrinico ticlopidina ha ridotto la frequenza, la durata e la gravità delle crisi dolorose nei pazienti con SCD, suggerendo che l'aumento dell'attivazione piastrinica contribuisce effettivamente alla vaso-occlusione.

L'attuale terapia per le crisi dolorose vaso-occlusive è per lo più di supporto (mantenendo un'adeguata idratazione e ossigenazione e somministrando antidolorifici). Con la possibile eccezione dell'exsanguinotrasfusione, una procedura con una significativa morbilità potenziale, non esiste una terapia che miri direttamente alla vaso-occlusione.

Abciximab (ReoPro) è il frammento Fab dell'anticorpo monoclonale umano-topo chimerico 7E3. Si lega avidamente sia alla glicoproteina IIb/IIIa che all'integrina αvβ3, e quindi inibirebbe potenzialmente sia il legame degli eritrociti all'endotelio vascolare sia l'adesione piastrinica, mirando così a due meccanismi separati che sono ritenuti componenti del fenomeno vaso-occlusivo nella SCD .

Il decorso relativamente prolungato della maggior parte delle crisi dolorose, che tipicamente comporta un aumento dell'intensità del dolore e spesso lo sviluppo di nuove aree dolorose nei primi giorni, suggerisce che il trattamento durante le prime fasi di una crisi potrebbe essere efficace nel migliorare il decorso dell'episodio. , risultando non solo in una minore morbilità acuta, ma forse anche in un minore danno tissutale a lungo termine. L'ipotesi dello studio è che la somministrazione precoce di abciximab nel corso di una crisi di dolore da anemia falciforme vaso-occlusiva ridurrà la durata mediana del ricovero senza un conseguente aumento del sanguinamento o di altre gravi complicanze.

I partecipanti saranno randomizzati in doppio cieco per ricevere abciximab (ReoPro) o placebo per via endovenosa nell'arco di 12 ore. La randomizzazione sarà stratificata per genotipo falciforme: anemia falciforme (SS) vs. malattia falciforme-emoglobina C (SC). Tutti i pazienti riceveranno cure di supporto standard, tra cui idratazione, ossigeno supplementare se necessario per mantenere la saturazione di ossigeno> 92%, uso programmato di FANS e narcotici titolati per effetto.