Abciximab (ReoPro) comme intervention thérapeutique pour la crise de douleur vaso-occlusive drépanocytaire

La drépanocytose (SCD) est l'une des maladies génétiques les plus courantes dans le monde, affectant environ 1 Afro-Américain sur 500 et 1 Hispano-Américain sur 1000. Une seule substitution d'acide aminé diminue la solubilité de l'hémoglobine désoxygénée, conduisant à la formation de polymères et à la déformation subséquente de la forme des érythrocytes du disque biconcave normal en une forme de croissant ou de faucille relativement rigide. Initialement réversible, la formation de polymère et la déformation de la forme deviennent finalement permanentes. Les manifestations cliniques de la drépanocytose concernent à la fois une clairance accrue de ces érythrocytes déformés (causant une anémie hémolytique chronique) ainsi qu'une occlusion des petits (et parfois des grands) vaisseaux sanguins.

Les phénomènes vaso-occlusifs sont responsables d'une grande partie de la morbidité aiguë de la drépanocytose, y compris des épisodes de douleur résultant d'infarctus osseux, d'infarctus splénique avec un risque secondaire accru d'infection et une incidence relativement élevée d'accident vasculaire cérébral ischémique (~ 10 % chez les 2 premières décennies de vie). De plus, les épisodes ischémiques chroniques et cumulatifs contribuent à la morbidité à long terme (y compris la nécrose avasculaire des os, la rétinopathie, l'insuffisance rénale et l'hypertension pulmonaire) et à une durée de vie considérablement raccourcie. Les crises douloureuses vaso-occlusives nécessitent souvent une hospitalisation pour l'administration de narcotiques par voie parentérale ; la durée moyenne d'hospitalisation est de 4 à 5 jours et une proportion importante de patients connaît plusieurs crises par an. Dans la plupart des épisodes, la douleur continue de s'intensifier au cours des 2 à 3 premiers jours avant de commencer à s'atténuer, ce qui suggère qu'il y a une extension continue des lésions tissulaires pendant un certain temps après le début de l'épisode ; De plus, de nombreux patients développeront des foyers supplémentaires de douleur même au cours de l'hospitalisation.

Alors que le blocage mécanique direct des petits vaisseaux par les érythrocytes falciformes est sans aucun doute un facteur important de vaso-occlusion, il existe d'autres phénomènes secondaires susceptibles de contribuer à ces épisodes, notamment l'augmentation de l'adhésion des érythrocytes à l'endothélium des veinules post-capillaires. Les patients SCD présentent également des changements chroniques de pro-coagulation dans les facteurs de coagulation solubles, ainsi qu'une augmentation du nombre et de l'activation des plaquettes. La contribution relative de ces divers changements à la physiopathologie des crises vaso-occlusives n'est pas claire. Une étude publiée a montré que le médicament antiplaquettaire ticlopidine diminuait la fréquence, la durée et la gravité des crises de douleur chez les patients atteints de SCD, suggérant que l'augmentation de l'activation plaquettaire contribue effectivement à la vaso-occlusion.

Le traitement actuel des crises de douleur vaso-occlusive est principalement de soutien (maintien d'une hydratation et d'une oxygénation adéquates et administration d'analgésiques). À l'exception peut-être de l'exsanguinotransfusion, procédure à la morbidité potentielle importante, il n'existe pas de traitement ciblant directement la vaso-occlusion.

L'abciximab (ReoPro) est le fragment Fab de l'anticorps monoclonal chimérique humain-souris 7E3. Il se lie avidement à la fois à la glycoprotéine IIb/IIIa et à l'intégrine αvβ3, et pourrait donc potentiellement inhiber à la fois la liaison des érythrocytes à l'endothélium vasculaire ainsi que l'adhésion plaquettaire, ciblant ainsi deux mécanismes distincts qui sont ressentis comme des composants du phénomène vaso-occlusif dans la SCD. .

L'évolution relativement prolongée de la plupart des crises de douleur - qui implique généralement une augmentation de l'intensité de la douleur et souvent le développement de nouvelles zones de douleur au cours des premiers jours - suggère que le traitement pendant les premières phases d'une crise pourrait être efficace pour améliorer l'évolution de l'épisode , entraînant non seulement une diminution de la morbidité aiguë, mais peut-être aussi des lésions tissulaires à moins long terme. L'hypothèse de l'étude est que l'administration précoce d'abciximab au cours d'une crise de douleur drépanocytaire vaso-occlusive réduira la durée médiane d'hospitalisation sans s'accompagner d'une augmentation des saignements ou d'autres complications graves.

Les participants seront randomisés en double aveugle pour recevoir soit de l'abciximab (ReoPro) soit un placebo par voie intraveineuse pendant 12 heures. La randomisation sera stratifiée selon le génotype de la drépanocytose : anémie falciforme (SS) par rapport à la drépanocytose (SC). Tous les patients recevront des soins de soutien standard, y compris une hydratation, de l'oxygène supplémentaire au besoin pour maintenir la saturation en oxygène > 92 %, l'utilisation programmée d'AINS et des narcotiques titrés à effet.