Studie tucatinibu (ONT-380) v kombinaci s kapecitabinem a/nebo trastuzumabem u pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení

• Metastatický karcinom prsu, dokumentovaný jako HER2+ fluorescenční in situ hybridizací (FISH) a/nebo 3+ barvením imunohistochemicky (IHC).
• Progresivní onemocnění s anamnézou předchozí léčby jak trastuzumabem, tak T-DM1 (pokud zkoušející nepovažoval za netolerantní nebo nevhodný pro T-DM1) pro metastatické onemocnění.
• Pokud je žena a ve fertilním věku, má negativní těhotenský test do 14 dnů před léčbou.
• Pokud sexuálně aktivní muž nebo sexuálně aktivní žena ve fertilním věku souhlasí s používáním duálních (dvě souběžných) forem lékařsky akceptované antikoncepce od okamžiku souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce ONT-380, kapecitabinu nebo trastuzumabu , podle toho, co je nejdelší.
• Musí mít cílové nebo necílové léze podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Veškerá toxicita související s předchozí terapií rakoviny musí vymizet na ≤ 1. stupeň, s následujícími výjimkami: alopecie; neuropatie, která musí vymizet do ≤ 2. stupně; a městnavé srdeční selhání (CHF), které v době výskytu muselo být ≤ 1. stupně závažnosti a muselo zcela vymizet.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při screeningu.
• Podle názoru vyšetřovatele je očekávaná délka života > 6 měsíců.

• Adekvátní hematologická funkce definovaná:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000 buněk/μl
  3. Krevní destičky ≥ 100 000/μL

• Přiměřená funkce jater, jak je definována následovně:

  1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN), pokud není známa Gilbertova choroba v anamnéze
  2. Transaminázy (aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza [AST/SGOT] a alaninaminotransferáza/sérová glutamát-pyruvtransamináza [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud neužívají léky, o kterých je známo, že mění INR a aPTT.
• Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) musí být v rámci ústavních limitů normálu, jak bylo stanoveno echokardiogramem (ECHO) nebo skenováním s vícenásobnou akvizicí (MUGA) dokumentovaným během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

Kritéria vyloučení

• Lékařské, sociální nebo psychosociální faktory, které by podle názoru zkoušejícího mohly ovlivnit bezpečnost nebo dodržování studijních postupů.
• Pacientka kojí.
• Předchozí léčba jakýmkoli experimentálním činidlem během 14 dnů nebo pěti poločasů studie léčby, podle toho, která hodnota je větší.
• Předchozí léčba trastuzumabem nebo jinou terapií založenou na protilátkách do tří týdnů od zahájení studijní léčby nebo chemoterapií nebo hormonální protinádorovou léčbou do dvou týdnů od zahájení studijní léčby.
• Předchozí léčba kumulativní dávkou doxorubicinu > 360 mg/m2 nebo předchozí léčba jiným antracyklinem s kumulativní dávkou ekvivalentní > 360 mg/m2 doxorubicinu.

• Předchozí léčba s:

  1. Kapecitabin pro metastatické onemocnění kdykoli u pacientů zařazených do kohort užívajících kapecitabin plus ONT-380 (kombinace 1) nebo kapecitabin plus trastuzumab plus ONT-380 (kombinace 3). Pacienti, kteří již dříve prodělali metastatické onemocnění kapecitabinem, jsou však způsobilí pro zařazení do kohort s použitím trastuzumabu plus ONT-380 (kombinace 2). Pacienti, kteří dostávali kapecitabin jako adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbu alespoň 12 měsíců před zahájením studijní léčby, jsou způsobilí k zařazení do všech kohort (kombinace 1, 2 nebo 3).
  2. Jakékoli inhibitory HER2 s malou molekulou včetně (ale bez omezení) lapatinibu, neratinibu nebo afatinibu během posledních 4 týdnů před zahájením studijní terapie.

• Onemocnění CNS:

  1. Pacienti s leptomeningeální chorobou jsou vyloučeni.
  2. Eskalace dávky a expanze kohort: Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS jsou vyloučeni. Vhodné mohou být pacienti s léčenými metastázami do CNS nebo neléčenými asymptomatickými metastázami do CNS, které nevyžadují okamžitou lokální léčbu. Zařazení pacientů s metastázami musí schválit lékař studie.
  3. Volitelné kohorty rozšíření onemocnění CNS: Pacienti s neléčenými asymptomatickými metastázami CNS nevyžadujícími okamžitou lokální léčbu nebo pacienti s progresivním onemocněním CNS po lokální léčbě mohou být způsobilí se souhlasem lékaře.
• Anamnéza alergických reakcí na sloučeniny podobného chemického nebo biologického složení jako kapecitabin (pouze pro pacienty zařazené do kombinace 1 nebo 3), trastuzumab (pro pacienty zařazené pouze do kombinace 2 nebo 3) nebo ONT-380, s výjimkou anamnézy stupně Reakce 1. nebo 2. stupně související s infuzí na trastuzumab, která byla úspěšně zvládnuta.
• Pacienti s neopravitelnými abnormalitami elektrolytů.
• Je známo, že je HIV pozitivní. Testování na HIV není vyžadováno u pacientů, o kterých není známo, že jsou pozitivní.
• Známý přenašeč hepatitidy B a/nebo hepatitidy C (ať už aktivní nebo ne).
• Známé onemocnění jater, autoimunitní hepatitida nebo sklerotizující cholangitida.
• Neschopnost spolknout pilulky nebo jakákoli významná gastrointestinální onemocnění, která by znemožnila adekvátní absorpci perorálních léků.
• Použití silného inhibitoru nebo induktoru CYP3A4 během tří poločasů eliminace inhibitoru nebo induktoru před zahájením studijní léčby.
• Použití silného induktoru nebo inhibitoru CYP2C8 během tří poločasů eliminace induktoru nebo inhibitoru před zahájením studijní léčby. (Viz Příloha F).
• radioterapie do 14 dnů od první dávky ONT-380; pacient se musel zotavit z akutních účinků radioterapie na výchozí hodnotu.
• Známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, jako je ventrikulární arytmie vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání a nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg při léčbě antihypertenzivy).
• Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Pacient se známým nedostatkem dihydropyrimidindehydrogenázy (pouze pro pacienty zařazené do kombinace 1 nebo 3).
• Pacient vyžadující léčbu warfarinem se známou anamnézou potíží s udržením INR v terapeutickém rozmezí. Pacienti užívající warfarin mohou být zařazeni, pokud jsou na stabilní dávce s terapeutickým INR.