Tukatinibin (ONT-380) yhdistelmä kapesitabiinin ja/tai trastutsumabin kanssa potilailla, joilla on HER2+ -metastaattinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit

• Metastaattinen rintasyöpä, dokumentoitu HER2+:ksi fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH) ja/tai 3+-värjäyksellä immunohistokemialla (IHC).
• Progressiivinen sairaus, jolla on aiempi hoito sekä trastutsumabilla että T-DM1:llä (ellei tutkija katso, että se ei siedä T-DM1:tä tai ei kelpaa sille) metastaattisen taudin vuoksi.
• Jos nainen ja hedelmällisessä iässä oleva, raskaustesti on negatiivinen 14 päivän kuluessa ennen hoitoa.
• Jos seksuaalisesti aktiivinen mies tai seksuaalisesti aktiivinen nainen, joka voi tulla raskaaksi, suostuu käyttämään kahta (kahta yhtäaikaista) lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä suostumuksesta 6 kuukautta viimeisen ONT-380-, kapesitabiini- tai trastutsumabi-annoksen jälkeen , kumpi on pisin.
• Täytyy olla kohde- tai ei-kohdevaurioita kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti.
• Kaiken aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvän toksisuuden on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 1 seuraavin poikkeuksin: hiustenlähtö; neuropatia, jonka on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 2; ja kongestiivista sydämen vajaatoimintaa (CHF), jonka on täytynyt olla ≤ 1. vaikeusasteen esiintymishetkellä ja jonka on täytynyt hävitä kokonaan.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1 seulonnassa.
• Tutkijan näkemyksen mukaan elinajanodote > 6 kuukautta.

• Riittävä hematologinen toiminta, jonka määrittelevät:

  1. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1000 solua/μl
  3. Verihiutaleet ≥ 100 000/μl

• Riittävä maksan toiminta seuraavasti:

  1. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei tiedossa ole Gilbertin tautia
  2. Transaminaasit (aspartaattiaminotransferaasi/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi [AST/SGOT] ja alaniiniaminotransferaasi/seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN, jos maksametastaaseja on)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei lääkitys ole muuttanut INR:ää ja aPTT:tä.
• Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min.
• Vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) on oltava normaalin laitoksen rajoissa, joka on arvioitu sydämen kaikututkimuksella (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA) dokumentoidulla 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

Poissulkemiskriteerit

• Lääketieteelliset, sosiaaliset tai psykososiaaliset tekijät, jotka voivat tutkijan mielestä vaikuttaa turvallisuuteen tai tutkimusmenettelyjen noudattamiseen.
• Potilas imettää.
• Aikaisempi hoito millä tahansa kokeellisella aineella 14 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa tutkimushoidosta sen mukaan, kumpi on suurempi.
• Aikaisempi hoito trastutsumabilla tai muulla vasta-ainepohjaisella hoidolla kolmen viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta tai kemoterapialla tai hormonaalisella syöpähoidolla kahden viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta.
• Aikaisempi hoito kumulatiivisella doksorubisiiniannoksella > 360 mg/m2 tai aikaisempi hoito toisella antrasykliinillä, jonka kumulatiivinen annos vastaa > 360 mg/m2 doksorubisiinia.

• Aikaisempi hoito:

  1. Kapesitabiini metastaattisen taudin hoitoon milloin tahansa, potilaille, jotka on määritetty kohortteihin, joissa käytetään kapesitabiinia plus ONT-380:aa (yhdistelmä 1) tai kapesitabiinia plus trastutsumabia ja ONT-380:aa (yhdistelmä 3). Potilaat, jotka ovat saaneet aikaisempaa kapesitabiinihoitoa metastaattisen taudin hoitoon, voivat kuitenkin ilmoittautua kohortteihin, joissa käytetään trastutsumabia ja ONT-380:ta (yhdistelmä 2). Potilaat, jotka ovat saaneet kapesitabiinia adjuvantti- tai neoadjuvanttihoitoon vähintään 12 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, voivat ilmoittautua kaikkiin kohortteihin (yhdistelmä 1, 2 tai 3).
  2. Kaikki pienimolekyyliset HER2-estäjät, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen) lapatinibi, neratinibi tai afatinibi viimeisten 4 viikon aikana ennen tutkimushoidon aloittamista.

• Keskushermoston sairaus:

  1. Potilaat, joilla on leptomeningeaalinen sairaus, eivät kuulu tähän.
  2. Annoksen nostaminen ja laajentaminen: Potilaat, joilla on oireisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät kuulu pois. Potilaat, joilla on hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä tai hoitamattomia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi välitöntä paikallista hoitoa, voivat olla kelvollisia. Etastaaseista kärsivien potilaiden rekisteröinnin on hyväksyttävä tutkimuksen lääkärin tarkkailija.
  3. Valinnaiset keskushermoston sairauden laajennuskohortit: Potilaat, joilla on hoitamattomia oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka eivät vaadi välitöntä paikallishoitoa, tai potilaat, joilla on etenevä keskushermostosairaus paikallisen hoidon jälkeen, voivat olla kelvollisia lääkärintarkastuksen hyväksynnällä.
• Aiemmat allergiset reaktiot yhdisteille, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin kapesitabiini (ainoastaan ​​yhdistelmään 1 tai 3), trastutsumabi (vain yhdistelmään 2 tai 3 määritellyt potilaat) tai ONT-380, paitsi jos aiemmin on ollut astetta 1 tai asteen 2 infuusioon liittyvä reaktio trastutsumabiin, joka on onnistuneesti hoidettu.
• Potilaat, joilla on korjaamattomia elektrolyyttihäiriöitä.
• Tiedetään HIV-positiiviseksi. HIV-testiä ei vaadita potilailta, joiden ei tiedetä olevan positiivisia.
• Hepatiitti B:n ja/tai C-hepatiitti C:n tunnettu kantaja (olipa sitten aktiivinen sairaus tai ei).
• Tunnettu maksasairaus, autoimmuunihepatiitti tai sklerosoiva kolangiitti.
• Kyvyttömyys niellä pillereitä tai mikä tahansa merkittävä maha-suolikanavan sairaus, mikä estäisi suun kautta otettavien lääkkeiden riittävän imeytymisen.
• Vahvan CYP3A4-estäjän tai indusoijan käyttö kolmen inhibiittorin tai indusorin eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Vahvan CYP2C8:n indusoijan tai inhibiittorin käyttö indusorin tai inhibiittorin kolmen eliminaation puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. (Katso liite F).
• Sädehoito 14 päivän sisällä ensimmäisestä ONT-380-annoksesta; potilaan on oltava toipunut sädehoidon akuuteista vaikutuksista lähtötasoon.
• Tunnettu sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, kuten hoitoa vaativa kammioarytmia, kongestiivista sydämen vajaatoimintaa ja hallitsematonta verenpainetautia (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg verenpainelääkkeillä).
• Sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Potilas, jonka tiedetään olevan dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos (ainoastaan ​​yhdistelmään 1 tai 3 kuuluville potilaille).
• Potilas, joka tarvitsee varfariinihoitoa ja jolla on aiemmin ollut vaikeuksia INR:n ylläpitämisessä terapeuttisella alueella. Varfariinia saavia potilaita voidaan ottaa mukaan, jos he saavat vakaan annoksen terapeuttisella INR-arvolla.