En undersøgelse af Tucatinib (ONT-380) kombineret med Capecitabine og/eller Trastuzumab hos patienter med HER2+ metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier

• Metastatisk brystkræft, dokumenteret som HER2+ ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller 3+ farvning ved immunhistokemi (IHC).
• Progressiv sygdom, med en historie med tidligere behandling med både trastuzumab og T-DM1 (medmindre den vurderes intolerant over for eller ikke berettiget til T-DM1 af investigator) for metastatisk sygdom.
• Hvis kvinden og i den fødedygtige alder, har negativ graviditetstest inden for 14 dage før behandling.
• Hvis en seksuelt aktiv mand eller en seksuelt aktiv kvinde i den fødedygtige alder, accepterer at bruge dobbelte (to samtidige) former for medicinsk accepteret prævention fra tidspunktet for samtykke indtil 6 måneder efter den sidste dosis af ONT-380, capecitabin eller trastuzumab , alt efter hvad der er længst.
• Skal have mål- eller ikke-mållæsioner i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1.
• Al toksicitet relateret til tidligere cancerbehandlinger skal være forsvundet til ≤ grad 1, med følgende undtagelser: alopeci; neuropati, som skal være løst til ≤ grad 2; og kongestiv hjerteinsufficiens (CHF), som skal have været ≤ Grad 1 i sværhedsgrad på tidspunktet for forekomsten og skal være løst fuldstændigt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved screening.
• Efter efterforskerens vurdering er forventet levetid > 6 måneder.

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion som defineret af:

  1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  3. Blodplader ≥ 100.000/μL

• Tilstrækkelig leverfunktion som defineret af følgende:

  1. Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrænse (ULN), medmindre en kendt anamnese med Gilberts sygdom
  2. Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede)
• International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, medmindre på medicin, der vides at ændre INR og aPTT.
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) skal være inden for institutionelle grænser for normal som vurderet ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Eksklusionskriterier

• Medicinske, sociale eller psykosociale faktorer, der efter efterforskerens mening kan påvirke sikkerheden eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Patienten ammer.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst forsøgsmiddel inden for 14 dage eller fem halveringstider af undersøgelsesbehandlingen, alt efter hvad der er størst.
• Tidligere behandling med trastuzumab eller anden antistofbaseret behandling inden for tre uger efter start af studiebehandling eller med kemoterapi eller hormonel cancerbehandling inden for to uger efter start af studiebehandling.
• Tidligere behandling med kumulativ dosis doxorubicin > 360 mg/m2 eller tidligere behandling med anden anthracyclin med kumulativ dosis svarende til > 360 mg/m2 doxorubicin.

• Tidligere behandling med:

  1. Capecitabine til metastatisk sygdom til enhver tid, til patienter tilknyttet kohorter, der bruger capecitabin plus ONT-380 (kombination 1) eller capecitabin plus trastuzumab plus ONT-380 (kombination 3). Patienter, der tidligere har behandlet capecitabin for metastatisk sygdom, er dog berettigede til at blive optaget i kohorter, der anvender trastuzumab plus ONT-380 (kombination 2). Patienter, der har modtaget capecitabin til adjuverende eller neoadjuverende behandling mindst 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, er berettiget til at tilmelde sig alle kohorter (kombination 1, 2 eller 3).
  2. Enhver HER2-hæmmer med små molekyler inklusive (men ikke begrænset til) lapatinib, neratinib eller afatinib inden for de sidste 4 uger før påbegyndelse af studieterapi.

• CNS sygdom:

  1. Patienter med leptomeningeal sygdom er udelukket.
  2. Dosiseskalering og ekspansionskohorter: Patienter med symptomatiske CNS-metastaser er udelukket. Patienter med behandlede CNS-metastaser eller ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal behandling, kan være kvalificerede. Indskrivning af patienter med metastaser skal godkendes af undersøgelsens medicinske monitor.
  3. Valgfri CNS-sygdomsekspansionskohorter: Patienter med ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, der ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi, eller patienter med progressiv CNS-sygdom efter lokal terapi kan være berettiget med en medicinsk monitors godkendelse.
• Anamnese med allergiske reaktioner på forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som capecitabin (kun for patienter tildelt kombination 1 eller 3), trastuzumab (kun for patienter tildelt kombination 2 eller 3) eller ONT-380, bortset fra en historie med grad 1 eller grad 2 infusionsrelateret reaktion på trastuzumab, som er blevet behandlet med succes.
• Patienter med ukorrigerbare elektrolytafvigelser.
• Kendt for at være hiv-positiv. HIV-test er ikke påkrævet for de patienter, der ikke vides at være positive.
• Kendt bærer af hepatitis B og/eller hepatitis C (uanset om det er aktiv sygdom eller ej).
• Kendt leversygdom, autoimmun hepatitis eller skleroserende kolangitis.
• Manglende evne til at sluge piller eller væsentlige mave-tarmsygdomme, som ville forhindre tilstrækkelig absorption af oral medicin.
• Anvendelse af en stærk CYP3A4-hæmmer eller inducer inden for tre eliminationshalveringstider af hæmmeren eller induceren før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
• Anvendelse af en stærk CYP2C8-inducer eller inhibitor inden for tre eliminationshalveringstider af induceren eller inhibitoren før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. (Se bilag F).
• Strålebehandling inden for 14 dage efter første dosis af ONT-380; patienten skal være kommet sig over akutte virkninger af strålebehandling til baseline.
• Kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, såsom ventrikulær arytmi, der kræver behandling, kongestiv hjertesvigt og ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg på antihypertensiv medicin).
• Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patient med kendt dihydropyrimidindehydrogenase-mangel (kun for patienter tildelt kombination 1 eller 3).
• Patient, der har behov for warfarinbehandling med kendt historie med vanskeligheder med at håndtere INR inden for det terapeutiske område. Patienter på warfarin kan inkluderes, hvis de får en stabil dosis med en terapeutisk INR.