En studie av Tucatinib (ONT-380) kombinert med Capecitabine og/eller Trastuzumab hos pasienter med HER2+ metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier

• Metastatisk brystkreft, dokumentert som HER2+ ved fluorescens in situ hybridisering (FISH) og/eller 3+ farging ved immunhistokjemi (IHC).
• Progressiv sykdom, med en historie med tidligere behandling med både trastuzumab og T-DM1 (med mindre det anses som intolerant eller ikke kvalifisert for T-DM1 av etterforskeren) for metastatisk sykdom.
• Hvis kvinnen og i fertil alder, har negativ graviditetstest innen 14 dager før behandling.
• Hvis en seksuelt aktiv mann eller en seksuelt aktiv kvinne i fertil alder, godtar å bruke doble (to samtidige) former for medisinsk akseptert prevensjon fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder etter siste dose av ONT-380, capecitabin eller trastuzumab , avhengig av hva som er lengst.
• Må ha mål- eller ikke-mållesjoner i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1.
• All toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger må ha gått over til ≤ grad 1, med følgende unntak: alopecia; nevropati, som må ha gått over til ≤ grad 2; og kongestiv hjertesvikt (CHF), som må ha vært ≤ grad 1 i alvorlighetsgrad på tidspunktet for forekomsten og må ha forsvunnet fullstendig.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved screening.
• Etter Utforskerens oppfatning er forventet levealder > 6 måneder.

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  3. Blodplater ≥ 100 000/μL

• Tilstrekkelig leverfunksjon som definert av følgende:

  1. Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN), med mindre en kjent historie med Gilberts sykdom
  2. Transaminaser (aspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [AST/SGOT] og alaninaminotransferase/serumglutamintransferase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN hvis levermetastaser er tilstede)
• International normalized ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN med mindre på medisiner kjent for å endre INR og aPTT.
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) må være innenfor institusjonelle grenser for normalen, vurdert ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumentert innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier

• Medisinske, sosiale eller psykososiale faktorer som, etter etterforskerens mening, kan påvirke sikkerheten eller overholdelse av studieprosedyrer.
• Pasienten ammer.
• Tidligere behandling med et hvilket som helst eksperimentelt middel innen 14 dager eller fem halveringstider etter studiebehandlingen, avhengig av hva som er størst.
• Tidligere behandling med trastuzumab eller annen antistoffbasert behandling innen tre uker etter oppstart av studiebehandling eller med kjemoterapi eller hormonell kreftbehandling innen to uker etter oppstart av studiebehandling.
• Tidligere behandling med kumulativ dose doksorubicin > 360 mg/m2 eller tidligere behandling med annen antracyklin med kumulativ dose tilsvarende > 360 mg/m2 doksorubicin.

• Tidligere behandling med:

  1. Capecitabin for metastatisk sykdom til enhver tid, for pasienter tildelt kohorter som bruker capecitabin pluss ONT-380 (kombinasjon 1) eller capecitabin pluss trastuzumab pluss ONT-380 (kombinasjon 3). Pasienter som har tidligere behandling med capecitabin for metastatisk sykdom er imidlertid kvalifisert for innrullering i kohorter som bruker trastuzumab pluss ONT-380 (kombinasjon 2). Pasienter som har mottatt capecitabin som adjuvant eller neoadjuvant behandling minst 12 måneder før start av studiebehandling er kvalifisert til å meldes inn i alle kohorter (kombinasjon 1, 2 eller 3).
  2. Eventuelle småmolekylære HER2-hemmere inkludert (men ikke begrenset til) lapatinib, neratinib eller afatinib innen de siste 4 ukene før oppstart av studieterapi.

• CNS sykdom:

  1. Pasienter med leptomeningeal sykdom er ekskludert.
  2. Doseeskalering og ekspansjonskohorter: Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser er ekskludert. Pasienter med behandlede CNS-metastaser eller ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser som ikke krever umiddelbar lokal behandling, kan være aktuelle. Registrering av pasienter med metastaser må godkjennes av studiens medisinske monitor.
  3. Valgfrie CNS-sykdomskohorter: Pasienter med ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser som ikke krever umiddelbar lokal terapi eller pasienter med progressiv CNS-sykdom etter lokal terapi kan være kvalifisert med medisinsk monitor-godkjenning.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som capecitabin (kun for pasienter tildelt kombinasjon 1 eller 3), trastuzumab (kun for pasienter tildelt kombinasjon 2 eller 3), eller ONT-380, med unntak av en historie med grad 1 eller grad 2 infusjonsrelatert reaksjon på trastuzumab, som har blitt behandlet med suksess.
• Pasienter med ukorrigerbare elektrolyttavvik.
• Kjent for å være HIV-positiv. HIV-testing er ikke nødvendig for de pasientene som ikke er kjent for å være positive.
• Kjent bærer av hepatitt B og/eller hepatitt C (enten aktiv sykdom eller ikke).
• Kjent leversykdom, autoimmun hepatitt eller skleroserende kolangitt.
• Manglende evne til å svelge piller eller noen betydelige gastrointestinale sykdommer, som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av orale medisiner.
• Bruk av en sterk CYP3A4-hemmer eller induktor innen tre eliminasjonshalveringstider av inhibitoren eller induktoren før start av studiebehandling.
• Bruk av en sterk CYP2C8-induktor eller -hemmer innen tre eliminasjonshalveringstider for induktoren eller inhibitoren før start av studiebehandling. (Se vedlegg F).
• Strålebehandling innen 14 dager etter første dose av ONT-380; Pasienten må ha kommet seg etter akutte effekter av strålebehandling til baseline.
• Kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom som ventrikulær arytmi som krever behandling, kongestiv hjertesvikt og ukontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg på antihypertensive medisiner).
• Hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasient med kjent dihydropyrimidindehydrogenase-mangel (kun for pasienter tildelt kombinasjon 1 eller 3).
• Pasient som trenger warfarinbehandling med kjent historie med vanskeligheter med å opprettholde INR innenfor terapeutisk rekkevidde. Pasienter på warfarin kan inkluderes dersom de får en stabil dose med en terapeutisk INR.