Eine Studie zu Tucatinib (ONT-380) in Kombination mit Capecitabin und/oder Trastuzumab bei Patientinnen mit HER2+-metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien

• Metastasierter Brustkrebs, dokumentiert als HER2+ durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und/oder 3+-Färbung durch Immunhistochemie (IHC).
• Fortschreitende Erkrankung mit einer Vorgeschichte einer Vorbehandlung sowohl mit Trastuzumab als auch mit T-DM1 (es sei denn, der Prüfarzt erachtet T-DM1 als intolerant oder ungeeignet für T-DM1) wegen metastasierter Erkrankung.
• Wenn weiblich und im gebärfähigen Alter, hat einen negativen Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung.
• Wenn ein sexuell aktiver Mann oder eine sexuell aktive Frau im gebärfähigen Alter zustimmt, ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach der letzten Dosis von ONT-380, Capecitabin oder Trastuzumab duale (zwei gleichzeitige) Formen der medizinisch anerkannten Empfängnisverhütung zu verwenden , was am längsten ist.
• Muss Ziel- oder Nicht-Zielläsionen gemäß Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) 1.1 aufweisen.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien müssen auf ≤ Grad 1 abgeklungen sein, mit den folgenden Ausnahmen: Alopezie; Neuropathie, die auf ≤ Grad 2 abgeklungen sein muss; und dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), die zum Zeitpunkt des Auftretens einen Schweregrad von ≤ Grad 1 aufweisen und vollständig abgeklungen sein muss.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 beim Screening.
• Nach Ansicht des Prüfarztes Lebenserwartung > 6 Monate.

• Angemessene hämatologische Funktion wie definiert durch:

  1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000 Zellen/μl
  3. Blutplättchen ≥ 100.000/μl

• Angemessene Leberfunktion wie folgt definiert:

  1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, eine bekannte Gilbert-Krankheit in der Vorgeschichte
  2. Transaminasen (Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [AST/SGOT] und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, von denen bekannt ist, dass sie INR und aPTT verändern.
• Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min.
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) muss innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalwerts liegen, wie durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) beurteilt, dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

Ausschlusskriterien

• Medizinische, soziale oder psychosoziale Faktoren, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Die Patientin stillt.
• Vorherige Behandlung mit einem experimentellen Wirkstoff innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Wert größer ist.
• Vorherige Behandlung mit Trastuzumab oder einer anderen antikörperbasierten Therapie innerhalb von drei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder mit einer Chemotherapie oder einer hormonellen Krebstherapie innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Vorherige Behandlung mit einer kumulativen Dosis von Doxorubicin > 360 mg/m2 oder vorherige Behandlung mit einem anderen Anthracyclin mit einer kumulativen Dosis, die > 360 mg/m2 Doxorubicin entspricht.

• Bisherige Behandlung mit:

  1. Capecitabin für metastasierende Erkrankungen zu einem beliebigen Zeitpunkt für Patienten, die Kohorten zugeordnet wurden, die Capecitabin plus ONT-380 (Kombination 1) oder Capecitabin plus Trastuzumab plus ONT-380 (Kombination 3) verwenden. Patienten, die eine Vorbehandlung mit Capecitabin wegen metastasierter Erkrankung erhalten haben, kommen jedoch für die Aufnahme in Kohorten mit Trastuzumab plus ONT-380 (Kombination 2) infrage. Patienten, die Capecitabin zur adjuvanten oder neoadjuvanten Behandlung mindestens 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben, können in alle Kohorten aufgenommen werden (Kombination 1, 2 oder 3).
  2. Alle niedermolekularen HER2-Hemmer, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) Lapatinib, Neratinib oder Afatinib innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie.

• ZNS-Erkrankung:

  1. Patienten mit leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen.
  2. Dosiseskalation und Expansionskohorten: Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen oder unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, die keine sofortige lokale Therapie erfordern, können geeignet sein. Die Aufnahme von Patienten mit Metastasen muss vom medizinischen Monitor der Studie genehmigt werden.
  3. Optionale ZNS-Erkrankungs-Expansionskohorten: Patienten mit unbehandelten asymptomatischen ZNS-Metastasen, die keine sofortige lokale Therapie benötigen, oder Patienten mit fortschreitender ZNS-Erkrankung nach lokaler Therapie können mit der Genehmigung eines medizinischen Monitors in Frage kommen.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Capecitabin (nur für Patienten, die Kombination 1 oder 3 zugewiesen wurden), Trastuzumab (nur für Patienten, die Kombination 2 oder 3 zugewiesen wurden) oder ONT-380, mit Ausnahme einer Vorgeschichte von Grad Infusionsbedingte Reaktion 1. oder 2. Grades auf Trastuzumab, die erfolgreich behandelt wurde.
• Patienten mit nicht korrigierbaren Elektrolytanomalien.
• Bekannt als HIV-positiv. Bei Patienten, die nicht als positiv bekannt sind, ist kein HIV-Test erforderlich.
• Bekannter Träger von Hepatitis B und/oder Hepatitis C (ob aktive Krankheit oder nicht).
• Bekannte Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis oder sklerosierende Cholangitis.
• Unfähigkeit, Pillen zu schlucken oder signifikante Magen-Darm-Erkrankungen, die eine ausreichende Aufnahme oraler Medikamente ausschließen würden.
• Verwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors oder -Induktors innerhalb von drei Eliminationshalbwertszeiten des Inhibitors oder Induktors vor Beginn der Studienbehandlung.
• Verwendung eines starken CYP2C8-Induktors oder -Inhibitors innerhalb von drei Eliminationshalbwertszeiten des Induktors oder Inhibitors vor Beginn der Studienbehandlung. (Siehe Anhang F).
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis von ONT-380; Der Patient muss sich von den akuten Wirkungen der Strahlentherapie bis zum Ausgangswert erholt haben.
• Bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung wie therapiebedürftige ventrikuläre Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz und unkontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg unter blutdrucksenkenden Medikamenten).
• Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patient mit bekanntem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (nur für Patienten, die Kombination 1 oder 3 zugeordnet sind).
• Patient, der eine Warfarin-Therapie benötigt, mit bekannter Vorgeschichte von Schwierigkeiten beim Management, um die INR innerhalb des therapeutischen Bereichs zu halten. Patienten unter Warfarin können eingeschlossen werden, wenn sie eine stabile Dosis mit einer therapeutischen INR erhalten.