Um estudo de tucatinibe (ONT-380) combinado com capecitabina e/ou trastuzumabe em pacientes com câncer de mama metastático HER2+

Critério de inclusão

• Câncer de mama metastático, documentado como HER2+ por hibridização in situ fluorescente (FISH) e/ou coloração 3+ por imuno-histoquímica (IHC).
• Doença progressiva, com histórico de tratamento anterior com trastuzumabe e T-DM1 (a menos que seja considerado intolerante ou inelegível para T-DM1 pelo investigador) para doença metastática.
• Se for do sexo feminino e em idade fértil, tiver teste de gravidez negativo nos 14 dias anteriores ao tratamento.
• Se um homem sexualmente ativo ou uma mulher sexualmente ativa com potencial para engravidar concorda em usar formas duplas (duas simultâneas) de contracepção clinicamente aceita desde o momento do consentimento até 6 meses após a última dose de ONT-380, capecitabina ou trastuzumabe , o que for mais longo.
• Deve ter lesões alvo ou não alvo de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Todas as toxicidades relacionadas a terapias anteriores contra o câncer devem ter sido resolvidas para ≤ Grau 1, com as seguintes exceções: alopecia; neuropatia, que deve ter resolvido para ≤ Grau 2; e insuficiência cardíaca congestiva (CHF), que deve ter sido ≤ Grau 1 em gravidade no momento da ocorrência e deve ter sido completamente resolvida.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na triagem.
• Na opinião do Investigador, esperança de vida > 6 meses.

• Função hematológica adequada definida por:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000 células/μL
  3. Plaquetas ≥ 100.000/μL

• Função hepática adequada, conforme definido pelo seguinte:

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN), a menos que uma história conhecida de doença de Gilbert
  2. Transaminases (aspartato aminotransferase/transaminase oxaloacética glutâmica sérica [AST/SGOT] e alanina aminotransferase/transaminase pirúvica glutâmica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X LSN (< 5 X LSN se houver metástases hepáticas)
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN, a menos que sob medicação conhecida por alterar INR e aPTT.
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min.
• A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve estar dentro dos limites institucionais do normal, conforme avaliado por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão

• Fatores médicos, sociais ou psicossociais que, na opinião do investigador, podem afetar a segurança ou a adesão aos procedimentos do estudo.
• Paciente está amamentando.
• Tratamento anterior com qualquer agente experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas do tratamento do estudo, o que for maior.
• Tratamento anterior com trastuzumabe ou outra terapia baseada em anticorpos dentro de três semanas após o início do tratamento do estudo ou com quimioterapia ou terapia hormonal contra o câncer dentro de duas semanas após o início do tratamento do estudo.
• Tratamento prévio com dose cumulativa de doxorrubicina > 360 mg/m2 ou tratamento prévio com outra antraciclina com dose cumulativa equivalente a > 360 mg/m2 de doxorrubicina.

• Tratamento anterior com:

  1. Capecitabina para doença metastática a qualquer momento, para pacientes designados para coortes usando capecitabina mais ONT-380 (Combinação 1) ou capecitabina mais trastuzumabe mais ONT-380 (Combinação 3). No entanto, os pacientes que receberam tratamento anterior com capecitabina para doença metastática são elegíveis para inclusão em coortes usando trastuzumabe mais ONT-380 (Combinação 2). Os pacientes que receberam capecitabina para tratamento adjuvante ou neoadjuvante pelo menos 12 meses antes do início do tratamento do estudo são elegíveis para inclusão em todas as coortes (Combinação 1, 2 ou 3).
  2. Qualquer inibidor de HER2 de molécula pequena, incluindo (mas não limitado a) lapatinib, neratinib ou afatinib nas últimas 4 semanas antes do início da terapia do estudo.

• doença do SNC:

  1. Pacientes com doença leptomeníngea são excluídos.
  2. Coortes de escalonamento de dose e expansão: Pacientes com metástases sintomáticas do SNC são excluídos. Pacientes com metástases do SNC tratadas ou metástases do SNC assintomáticas não tratadas que não requerem terapia local imediata podem ser elegíveis. A inscrição de pacientes com metástases deve ser aprovada pelo monitor médico do estudo.
  3. Coortes opcionais de expansão da doença do SNC: pacientes com metástases assintomáticas não tratadas do SNC que não requerem terapia local imediata ou pacientes com doença progressiva do SNC após terapia local podem ser elegíveis com aprovação do monitor médico.
• Histórico de reações alérgicas a compostos de composição química ou biológica semelhante à capecitabina (somente para pacientes designados para a Combinação 1 ou 3), trastuzumabe (somente para pacientes designados para a Combinação 2 ou 3) ou ONT-380, exceto para história de Grau Reação Relacionada à Infusão de Grau 1 ou 2 ao trastuzumabe, que foi gerenciada com sucesso.
• Pacientes com anormalidades eletrolíticas incorrigíveis.
• Conhecido por ser HIV positivo. O teste de HIV não é necessário para aqueles pacientes que não são positivos.
• Portador conhecido de Hepatite B e/ou Hepatite C (doença ativa ou não).
• Doença hepática conhecida, hepatite autoimune ou colangite esclerosante.
• Incapacidade de engolir comprimidos ou quaisquer doenças gastrointestinais significativas, o que impediria a absorção adequada de medicamentos orais.
• Uso de um forte inibidor ou indutor de CYP3A4 dentro de três meias-vidas de eliminação do inibidor ou indutor antes do início do tratamento do estudo.
• Uso de um forte indutor ou inibidor de CYP2C8 dentro de três meias-vidas de eliminação do indutor ou inibidor antes do início do tratamento do estudo. (Veja Apêndice F).
• Radioterapia dentro de 14 dias após a primeira dose de ONT-380; o paciente deve ter se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia até o início.
• Função cardíaca prejudicada conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa, como arritmia ventricular que requer terapia, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg em medicamentos anti-hipertensivos).
• Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Paciente com deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (somente para pacientes designados para a Combinação 1 ou 3).
• Paciente que requer terapia com varfarina com história conhecida de dificuldade em manter o INR dentro da faixa terapêutica. Pacientes em uso de varfarina podem ser incluídos se estiverem em dose estável com INR terapêutico.