Исследование тукатиниба (ONT-380) в сочетании с капецитабином и/или трастузумабом у пациентов с метастатическим раком молочной железы HER2+

Критерии включения

• Метастатический рак молочной железы, подтвержденный как HER2+ с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или окрашивания 3+ с помощью иммуногистохимии (IHC).
• Прогрессирующее заболевание с историей предшествующего лечения как трастузумабом, так и T-DM1 (если только исследователь не сочтет непереносимость или непригодность для T-DM1) по поводу метастатического заболевания.
• Если женщина и детородный потенциал, тест на беременность отрицательный в течение 14 дней до лечения.
• Если сексуально активный мужчина или сексуально активная женщина детородного возраста соглашается использовать двойные (две одновременные) формы принятых с медицинской точки зрения противозачаточных средств с момента согласия до 6 месяцев после последней дозы ONT-380, капецитабина или трастузумаба. , в зависимости от того, какой из них самый длинный.
• Должны иметь целевые или нецелевые поражения в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1.
• Вся токсичность, связанная с предшествующей терапией рака, должна быть разрешена до степени ≤ 1, за следующими исключениями: алопеция; невропатия, которая должна была разрешиться до ≤ 2 степени; и застойная сердечная недостаточность (ЗСН), которая должна была быть ≤ 1 степени тяжести на момент возникновения и должна была полностью разрешиться.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при скрининге.
• По мнению следователя, продолжительность жизни > 6 мес.

• Адекватная гематологическая функция определяется по:

  1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000 клеток/мкл
  3. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл

• Адекватная функция печени определяется следующим:

  1. Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН), за исключением известных случаев болезни Жильбера в анамнезе.
  2. Трансаминазы (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [AST/SGOT] и аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени)
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 х ВГН, за исключением случаев, когда лекарство известно, что изменяет МНО и аЧТВ.
• Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) должна быть в пределах установленной нормы, что оценивается с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA), задокументированного в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения

• Медицинские, социальные или психосоциальные факторы, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на безопасность или соблюдение процедур исследования.
• Пациентка находится на грудном вскармливании.
• Предыдущее лечение любым экспериментальным агентом в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что больше.
• Предыдущее лечение трастузумабом или другой терапией на основе антител в течение трех недель после начала исследуемого лечения или химиотерапией или гормональной терапией рака в течение двух недель после начала исследуемого лечения.
• Предшествующее лечение кумулятивной дозой доксорубицина > 360 мг/м2 или предшествующее лечение другим антрациклином с кумулятивной дозой, эквивалентной > 360 мг/м2 доксорубицина.

• Предшествующее лечение с помощью:

  1. Капецитабин при метастатическом заболевании в любое время для пациентов, отнесенных к когортам, получающим капецитабин плюс ONT-380 (комбинация 1) или капецитабин плюс трастузумаб плюс ONT-380 (комбинация 3). Тем не менее, пациенты, ранее получавшие лечение капецитабином по поводу метастатического заболевания, могут быть включены в когорты, использующие трастузумаб плюс ONT-380 (комбинация 2). Пациенты, получавшие капецитабин в качестве адъювантной или неоадъювантной терапии по крайней мере за 12 месяцев до начала исследуемого лечения, могут быть включены во все когорты (комбинация 1, 2 или 3).
  2. Любые низкомолекулярные ингибиторы HER2, включая (но не ограничиваясь ими) лапатиниб, нератиниб или афатиниб, в течение последних 4 недель до начала исследуемой терапии.

• заболевание ЦНС:

  1. Исключаются пациенты с лептоменингеальной болезнью.
  2. Увеличение дозы и расширение когорты: пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС исключены. Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС или нелеченые бессимптомные метастазы в ЦНС, не требующие немедленной местной терапии, могут иметь право на участие. Включение пациентов с метастазами должно быть одобрено медицинским наблюдателем исследования.
  3. Необязательные расширенные когорты заболеваний ЦНС: пациенты с нелеченными бессимптомными метастазами в ЦНС, не требующие немедленной местной терапии, или пациенты с прогрессирующим заболеванием ЦНС после местной терапии могут иметь право на участие с одобрения медицинского монитора.
• Аллергические реакции в анамнезе на соединения с аналогичным химическим или биологическим составом капецитабину (для пациентов, назначенных только для комбинации 1 или 3), трастузумабу (для пациентов, назначенных только для комбинации 2 или 3) или ONT-380, за исключением случаев степени тяжести в анамнезе. Инфузионная реакция 1 или 2 степени на трастузумаб, которая была успешно купирована.
• Пациенты с некорригируемыми электролитными нарушениями.
• Известно, что он ВИЧ-положительный. Тестирование на ВИЧ не требуется для тех пациентов, о которых не известно, что они положительные.
• Известный носитель гепатита В и/или гепатита С (независимо от того, активно заболевание или нет).
• Известное заболевание печени, аутоиммунный гепатит или склерозирующий холангит.
• Неспособность глотать таблетки или любые серьезные желудочно-кишечные заболевания, препятствующие адекватному всасыванию пероральных препаратов.
• Использование сильного ингибитора или индуктора CYP3A4 в течение трех периодов полувыведения ингибитора или индуктора до начала исследуемого лечения.
• Использование сильного индуктора или ингибитора CYP2C8 в течение трех периодов полувыведения индуктора или ингибитора до начала исследуемого лечения. (См. Приложение F).
• Лучевая терапия в течение 14 дней после первой дозы ONT-380; пациент должен восстановиться после острых последствий лучевой терапии до исходного уровня.
• Известное нарушение функции сердца или клинически значимое сердечное заболевание, такое как желудочковая аритмия, требующая терапии, застойная сердечная недостаточность и неконтролируемая гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при приеме антигипертензивных препаратов).
• Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент с известным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (только для пациентов, получающих комбинацию 1 или 3).
• Пациент, нуждающийся в терапии варфарином, с известными в анамнезе трудностями в управлении поддержанием МНО в пределах терапевтического диапазона. Пациенты, принимающие варфарин, могут быть включены, если они получают стабильную дозу с терапевтическим МНО.