Badanie dotyczące stosowania tukatynibu (ONT-380) w skojarzeniu z kapecytabiną i/lub trastuzumabem u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami HER2+

Kryteria przyjęcia

• Rak piersi z przerzutami, udokumentowany jako HER2+ przez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) i/lub barwienie 3+ metodą immunohistochemiczną (IHC).
• Choroba postępująca, z historią wcześniejszego leczenia zarówno trastuzumabem, jak i T-DM1 (chyba że badacz uzna to za nietolerancję lub nie kwalifikuje się do T-DM1) z powodu choroby przerzutowej.
• Jeśli kobieta jest w wieku rozrodczym, musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Jeżeli aktywny seksualnie mężczyzna lub aktywna seksualnie kobieta w wieku rozrodczym wyrazi zgodę na stosowanie podwójnych (dwóch równoczesnych) form antykoncepcji medycznie akceptowanej od momentu wyrażenia zgody do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ONT-380, kapecytabiny lub trastuzumabu , która jest najdłuższa.
• Musi mieć zmiany docelowe lub niedocelowe zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1.
• Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi muszą ustąpić do stopnia ≤ 1, z następującymi wyjątkami: łysienie; neuropatia, która musiała ustąpić do stopnia ≤ 2.; oraz zastoinowa niewydolność serca (CHF), która w chwili wystąpienia musiała mieć stopień nasilenia ≤ 1. i musiała całkowicie ustąpić.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.
• W ocenie Badacza oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000 komórek/μl
  3. Płytki krwi ≥ 100 000/μl

• Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana w następujący sposób:

  1. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że znana jest historia choroby Gilberta
  2. Transaminazy (aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [AST/SGOT] i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 x GGN (< 5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X GGN, chyba że przyjmuje się leki, o których wiadomo, że zmieniają INR i aPTT.
• Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) musi mieścić się w instytucjonalnych granicach normy, co oceniono za pomocą echokardiogramu (ECHO) lub skanu akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) udokumentowanego w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia

• Czynniki medyczne, społeczne lub psychospołeczne, które w opinii badacza mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo lub zgodność z procedurami badania.
• Pacjentka karmi piersią.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem eksperymentalnym w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
• Wcześniejsze leczenie trastuzumabem lub inną terapią opartą na przeciwciałach w ciągu trzech tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub chemioterapia lub hormonalna terapia przeciwnowotworowa w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
• Wcześniejsze leczenie skumulowaną dawką doksorubicyny > 360 mg/m2 lub wcześniejsze leczenie inną antracykliną z skumulowaną dawką równoważną > 360 mg/m2 doksorubicyny.

• Poprzednie leczenie:

  1. Kapecytabina w przypadku choroby przerzutowej w dowolnym momencie, dla pacjentów przypisanych do kohort stosujących kapecytabinę plus ONT-380 (kombinacja 1) lub kapecytabinę plus trastuzumab plus ONT-380 (kombinacja 3). Jednak pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni kapecytabiną z powodu choroby przerzutowej, kwalifikują się do włączenia do kohort stosujących trastuzumab z ONT-380 (kombinacja 2). Pacjenci, którzy otrzymywali kapecytabinę w ramach leczenia uzupełniającego lub neoadiuwantowego co najmniej 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, kwalifikują się do włączenia do wszystkich kohort (kombinacja 1, 2 lub 3).
  2. Wszelkie drobnocząsteczkowe inhibitory HER2, w tym (między innymi) lapatynib, neratynib lub afatynib w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii.

• choroba OUN:

  1. Pacjenci z chorobą opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.
  2. Kohorty, w których zwiększa się dawkę i rozszerza się: Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN są wykluczeni. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN lub nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN niewymagającymi natychmiastowej terapii miejscowej mogą się kwalifikować. Rejestracja pacjentów z przerzutami musi zostać zatwierdzona przez monitora medycznego badania.
  3. Opcjonalne kohorty ekspansji choroby OUN: Pacjenci z nieleczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN niewymagającymi natychmiastowej terapii miejscowej lub pacjenci z postępującą chorobą OUN po terapii miejscowej mogą być kwalifikowani za zgodą monitora medycznego.
• Historia reakcji alergicznych na związki o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym jak kapecytabina (tylko u pacjentów przypisanych do Kombinacji 1 lub 3), trastuzumab (tylko u pacjentów przypisanych do Kombinacji 2 lub 3) lub ONT-380, z wyjątkiem wywiadu stopnia Reakcja związana z infuzją stopnia 1. lub stopnia 2. na trastuzumab, którą udało się skutecznie opanować.
• Pacjenci z niemożliwymi do skorygowania zaburzeniami elektrolitowymi.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV. Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany w przypadku pacjentów, u których nie ma pozytywnego wyniku.
• Znany nosiciel zapalenia wątroby typu B i/lub zapalenia wątroby typu C (niezależnie od tego, czy choroba jest aktywna, czy nie).
• Znana choroba wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub stwardniające zapalenie dróg żółciowych.
• Niemożność połykania tabletek lub jakiekolwiek istotne choroby przewodu pokarmowego, które uniemożliwiają odpowiednie wchłanianie leków doustnych.
• Stosowanie silnego inhibitora lub induktora CYP3A4 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji inhibitora lub induktora przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Zastosowanie silnego induktora lub inhibitora CYP2C8 w ciągu trzech okresów półtrwania w fazie eliminacji induktora lub inhibitora przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Patrz Dodatek F).
• Radioterapia w ciągu 14 dni od pierwszej dawki ONT-380; pacjent musiał powrócić do stanu początkowego po ostrych skutkach radioterapii.
• Znane upośledzenie funkcji serca lub klinicznie istotna choroba serca, taka jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia, zastoinowa niewydolność serca i niekontrolowane nadciśnienie (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg przy stosowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).
• Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjent ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (tylko dla pacjentów przypisanych do Kombinacji 1 lub 3).
• Pacjent wymagający terapii warfaryną ze stwierdzonymi trudnościami w utrzymaniu INR w zakresie terapeutycznym w wywiadzie. Pacjenci przyjmujący warfarynę mogą być włączeni, jeśli otrzymują stabilną dawkę z terapeutycznym INR.