图卡替尼 (ONT-380) 联合卡培他滨和/或曲妥珠单抗治疗 HER2+ 转移性乳腺癌患者的研究
一项评估 Tucatinib (ONT-380) 联合卡培他滨和曲妥珠单抗单独和联合治疗 HER2+ 转移性乳腺癌的安全性和耐受性的 1b 期开放标签研究
研究概览
详细说明
这是一项关于图卡替尼 (ONT-380) 与单独卡培他滨、单独曲妥珠单抗以及卡培他滨和曲妥珠单抗联合用于 HER2+ 转移性乳腺癌患者的研究。
本研究将使用 3+3 剂量递增设计来评估 tucatinib (ONT-380) 在这三种组合中的每一种中的递增剂量水平，以确定 tucatinib 的最大耐受剂量/推荐 2 期剂量 (MTD/RP2D)（ ONT-380）。 图卡替尼 (ONT-380) 与单独卡培他滨（组合 1）或单独曲妥珠单抗（组合 2）联合使用的 MTD/RP2D 将在评估图卡替尼（ONT-380）与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用之前确定（组合 3）。 如果发现组合 1 和组合 2 是可耐受的，则 tucatinib (ONT-380) 将在组合 3 中进行评估，使用最低 MTD/RP2D 或其他 SMC 推荐剂量的 tucatinib (ONT-380) 确定两种药物组合。 随后将招募在 MTD/RP2D 治疗组合 3 的扩展队列患者。组合 1（图卡替尼 (ONT-380) 和卡培他滨）或组合 2（图卡替尼 (ONT-380) 和卡培他滨）的额外扩展队列曲妥珠单抗）也可以注册。
卡培他滨将在每个 21 天周期的第 1-14 天以 1000 mg/m^2 的剂量每天口服两次。 曲妥珠单抗将以 8 mg/kg IV 的负荷剂量给予，随后每 21 天一次给予 6 mg/kg。 但是，对于在曲妥珠单抗首次研究剂量后 4 周内接受过曲妥珠单抗治疗的患者，不会给予负荷剂量的曲妥珠单抗。 这些患者将接受每个周期 6 mg/kg 的曲妥珠单抗，包括第 1 个周期。曲妥珠单抗也可以每周 2 mg/kg 静脉注射，每 7 天一次，但仅在曲妥珠单抗输注延迟的情况下，并且每周一次在与医学监测员讨论后，需要输注以将周期长度重新同步到 21 天。 曲妥珠单抗输注率将按照机构指南进行。 Tucatinib（ONT-380）将每天口服两次，剂量取决于患者登记的剂量队列。
在剂量递增阶段，每个队列将有 3-6 名可评估患者入组，除非在完成入组前发现该剂量无法耐受。 为了确定 MTD/RP2D，至少有 6 名可评估的患者将在一个剂量水平上接受治疗。
假设剂量递增只需要七个剂量队列，并且只招募组合 3 的扩展队列，则最多可招募 66 名可评估患者。 如果开设了额外的扩展队列，则可能会招募更多的患者。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- University of Colorado
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Oregon
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Portland、Oregon、美国、97213
- Providence Cancer Center
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37203
- Sarah Cannon Research Institute
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Md Anderson Cancer Center
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Washington
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Tacoma、Washington、美国、98405
- Northwest Medical Specialties
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准
- 转移性乳腺癌，通过荧光原位杂交 (FISH) 和/或通过免疫组织化学 (IHC) 染色显示为 HER2+。
- 进行性疾病，既往有曲妥珠单抗和 T-DM1 治疗史（除非研究者认为不能耐受或不符合 T-DM1 治疗条件）以治疗转移性疾病。
- 如果女性且有生育能力，在治疗前 14 天内妊娠试验呈阴性。
- 如果有生育能力的性活跃男性或性活跃女性同意从同意之日起至最后一次服用 ONT-380、卡培他滨或曲妥珠单抗后 6 个月使用双重（同时两种）医学上可接受的避孕方法, 以最长者为准。
- 必须具有符合实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 的目标或非目标病变。
- 与既往癌症治疗相关的所有毒性反应必须缓解至 ≤ 1 级，但以下情况除外：脱发；神经病，必须解决 ≤ 2 级；和充血性心力衰竭 (CHF)，其在发生时的严重程度必须≤ 1 级并且必须完全消退。
- 筛选时东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
- 研究者认为，预期寿命 > 6 个月。
足够的血液学功能定义为：
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1000 个细胞/μL
- 血小板 ≥ 100,000/μL
足够的肝功能定义如下：
- 总胆红素≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)，除非有已知的吉尔伯特病史
- 转氨酶（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [AST/SGOT] 和丙氨酸转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [ALT/SGPT]）≤ 2.5 X ULN（< 5 X ULN，如果存在肝转移）
- 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 X ULN，除非服用已知会改变 INR 和 aPTT 的药物。
- 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。
- 左心室射血分数 (LVEF) 必须在研究药物首次给药前 4 周内记录的超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 评估的机构正常范围内。
排除标准
- 研究者认为可能影响安全或遵守研究程序的医学、社会或社会心理因素。
- 患者正在哺乳。
- 先前在 14 天内或研究治疗的五个半衰期内使用任何实验药物治疗，以较长者为准。
- 在开始研究治疗后三周内接受过曲妥珠单抗或其他基于抗体的治疗，或在开始研究治疗后两周内接受过化疗或激素癌症治疗。
- 既往使用阿霉素累积剂量 > 360 mg/m2 治疗或使用另一种蒽环类药物治疗，累积剂量等于 > 360 mg/m2 阿霉素。
以前的治疗：
- 卡培他滨可随时用于转移性疾病，适用于分配到使用卡培他滨加 ONT-380（组合 1）或卡培他滨加曲妥珠单抗加 ONT-380（组合 3）队列的患者。 然而，之前接受过卡培他滨治疗转移性疾病的患者有资格加入使用曲妥珠单抗加 ONT-380（组合 2）的队列。 在开始研究治疗前至少 12 个月接受卡培他滨辅助或新辅助治疗的患者有资格参加所有队列（组合 1、2 或 3）。
- 在研究治疗开始前的最后 4 周内使用过任何小分子 HER2 抑制剂，包括（但不限于）拉帕替尼、来那替尼或阿法替尼。
中枢神经系统疾病：
- 患有软脑膜疾病的患者被排除在外。
- 剂量递增和扩展队列：排除有症状的 CNS 转移患者。 经治疗的 CNS 转移或未经治疗的无症状 CNS 转移不需要立即局部治疗的患者可能符合条件。 转移患者的招募必须得到研究医疗监督员的批准。
- 可选的 CNS 疾病扩展队列：无需立即局部治疗的未经治疗的无症状 CNS 转移患者或局部治疗后进展性 CNS 疾病的患者可能有资格获得医学监测批准。
- 对卡培他滨（仅适用于组合 1 或 3 的患者）、曲妥珠单抗（仅适用于组合 2 或 3 的患者）或 ONT-380 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史，但 Grade 的历史除外对曲妥珠单抗的 1 级或 2 级输液相关反应已成功控制。
- 电解质异常无法纠正的患者。
- 已知为 HIV 阳性。 对于未知阳性的患者，不需要进行 HIV 检测。
- 乙型肝炎和/或丙型肝炎的已知携带者（无论是否患有活动性疾病）。
- 已知的肝病、自身免疫性肝炎或硬化性胆管炎。
- 无法吞咽药片或任何严重的胃肠道疾病，这将妨碍口服药物的充分吸收。
- 在研究治疗开始前，在抑制剂或诱导剂的三个消除半衰期内使用强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。
- 在研究治疗开始前，在诱导剂或抑制剂的三个消除半衰期内使用强 CYP2C8 诱导剂或抑制剂。 （见附录 F）。
- 第一剂 ONT-380 后 14 天内进行放射治疗；患者必须已经从放疗的急性效应中恢复到基线。
- 已知心脏功能受损或有临床意义的心脏病，例如需要治疗的室性心律失常、充血性心力衰竭和不受控制的高血压（定义为抗高血压药物治疗后收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）。
- 研究药物首次给药前 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛。
- 患有已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏症的患者（仅适用于分配至组合 1 或 3 的患者）。
- 需要华法林治疗且已知难以将 INR 维持在治疗范围内的病史的患者。 如果华法林剂量稳定且 INR 达到治疗水平，则可以纳入服用华法林的患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：图卡替尼 (ONT-380) 联合卡培他滨
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每天两次，口服。
其他名称：
1000mg/m^2 每天给药两次，在每个 21 天周期的第 1-14 天口服。
其他名称：
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实验性的：图卡替尼 (ONT-380) 联合曲妥珠单抗
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每天两次，口服。
其他名称：
以 8 mg/kg IV 的负荷剂量给药，然后每 21 天一次 6 mg/kg。
其他名称：
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实验性的：图卡替尼 (ONT-380) 联合卡培他滨和曲妥珠单抗
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每天两次，口服。
其他名称：
1000mg/m^2 每天给药两次，在每个 21 天周期的第 1-14 天口服。
其他名称：
以 8 mg/kg IV 的负荷剂量给药，然后每 21 天一次 6 mg/kg。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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不良事件发生率
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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不良事件的严重程度
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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临床实验室异常的发生率（血液学、化学、肝功能测试、凝血、尿液分析）
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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临床实验室异常的严重程度（血液学、化学、肝功能测试、凝血、尿液分析）
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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Tucatinib 剂量减少的频率（ONT-380
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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卡培他滨剂量减少的频率
大体时间：最长约 4 年
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最长约 4 年
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图卡替尼 (ONT-380) 和代谢物的血浆浓度
大体时间：26个月
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26个月
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卡培他滨和代谢物的血浆浓度
大体时间：26个月
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26个月
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：26个月
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客观反应 (OR) 将被定义为完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 中的最佳反应。
ORR 将计算为疗效可评估患者组中达到客观反应的患者比例。
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26个月
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反应持续时间
大体时间：26个月
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26个月
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疾病控制率
大体时间：26个月
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疾病控制将定义为 CR、PR 或疾病稳定 (SD) 的最佳反应。
DCR 将计算为疗效可评估患者组中实现疾病控制的患者比例。
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26个月
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临床受益率 (CBR)
大体时间：26个月
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临床获益定义为 CR、PR 或 SD ≥ 6 个月的最佳反应。
CBR 将计算为疗效可评估患者组中实现临床获益的患者比例。
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26个月
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 6 年
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PFS 将被定义为从第一次研究药物给药到记录疾病进展或因任何原因死亡的时间
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长达 6 年
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合作者和调查者
赞助
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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图卡替尼的临床试验
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Pieris Pharmaceuticals, Inc.主动，不招人