Uno studio su Tucatinib (ONT-380) in combinazione con capecitabina e/o trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+

Criterio di inclusione

• Carcinoma mammario metastatico, documentato come HER2+ mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) e/o colorazione 3+ mediante immunoistochimica (IHC).
• - Malattia progressiva, con una storia di trattamento precedente sia con trastuzumab che con T-DM1 (a meno che non sia ritenuto intollerante o non idoneo per T-DM1 dallo sperimentatore) per malattia metastatica.
• Se femmina e in età fertile, ha un test di gravidanza negativo entro 14 giorni prima del trattamento.
• Se un uomo sessualmente attivo o una donna sessualmente attiva in età fertile, accetta di utilizzare forme doppie (due concomitanti) di contraccezione accettata dal punto di vista medico dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di ONT-380, capecitabina o trastuzumab , qualunque sia il più lungo.
• Deve avere lesioni bersaglio o non bersaglio secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1.
• Tutta la tossicità correlata a precedenti terapie antitumorali deve essersi risolta a ≤ Grado 1, con le seguenti eccezioni: alopecia; neuropatia, che deve essersi risolta a ≤ Grado 2; e insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che deve essere stata di gravità ≤ 1 al momento dell'insorgenza e deve essersi risolta completamente.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening.
• A giudizio dello sperimentatore, aspettativa di vita > 6 mesi.

• Adeguata funzione ematologica come definita da:

  1. Emoglobina ≥ 9 g/dL
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000 cellule/μL
  3. Piastrine ≥ 100.000/μL

• Adeguata funzionalità epatica come definita da quanto segue:

  1. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), a meno che non vi sia una storia nota di malattia di Gilbert
  2. Transaminasi (aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico ossalacetica [AST/SGOT] e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico piruvica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN a meno che non si assumano farmaci noti per alterare INR e aPTT.
• Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min.
• La frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) deve rientrare nei limiti istituzionali del normale come valutato dall'ecocardiogramma (ECHO) o dalla scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione

• Fattori medici, sociali o psicosociali che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza o sul rispetto delle procedure dello studio.
• La paziente sta allattando.
• Precedente trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite del trattamento in studio, a seconda di quale sia maggiore.
• Precedente trattamento con trastuzumab o altra terapia a base di anticorpi entro tre settimane dall'inizio del trattamento in studio o con chemioterapia o terapia antitumorale ormonale entro due settimane dall'inizio del trattamento in studio.
• Precedente trattamento con dose cumulativa di doxorubicina > 360 mg/m2 o precedente trattamento con un'altra antraciclina con dose cumulativa equivalente a > 360 mg/m2 di doxorubicina.

• Precedente trattamento con:

  1. Capecitabina per la malattia metastatica in qualsiasi momento, per i pazienti assegnati a coorti che utilizzano capecitabina più ONT-380 (Combinazione 1) o capecitabina più trastuzumab più ONT-380 (Combinazione 3). Tuttavia, i pazienti che hanno avuto un precedente trattamento con capecitabina per la malattia metastatica sono idonei per l'arruolamento nelle coorti che utilizzano trastuzumab più ONT-380 (Combinazione 2). I pazienti che hanno ricevuto capecitabina per il trattamento adiuvante o neoadiuvante almeno 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio possono essere arruolati in tutte le coorti (Combinazione 1, 2 o 3).
  2. Qualsiasi inibitore HER2 a piccola molecola inclusi (ma non limitati a) lapatinib, neratinib o afatinib nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio.

• Malattia del SNC:

  1. Sono esclusi i pazienti con malattia leptomeningea.
  2. Aumento della dose e coorti di espansione: sono esclusi i pazienti con metastasi sintomatiche del SNC. Possono essere ammissibili i pazienti con metastasi del SNC trattate o metastasi del SNC asintomatiche non trattate che non richiedono una terapia locale immediata. L'arruolamento di pazienti con metastasi deve essere approvato dal monitor medico dello studio.
  3. Coorti facoltative di espansione della malattia del sistema nervoso centrale: i pazienti con metastasi asintomatiche non trattate del sistema nervoso centrale che non richiedono una terapia locale immediata o pazienti con malattia progressiva del sistema nervoso centrale dopo terapia locale possono essere idonei con l'approvazione del monitor medico.
• Storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a capecitabina (solo per i pazienti assegnati alla Combinazione 1 o 3), trastuzumab (solo per i pazienti assegnati alla Combinazione 2 o 3) o ONT-380, ad eccezione di una storia di Grado Reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2 a trastuzumab, che è stata gestita con successo.
• Pazienti con anomalie elettrolitiche non correggibili.
• Noto per essere sieropositivo. Il test HIV non è richiesto per quei pazienti che non sono noti per essere positivi.
• Portatore noto di epatite B e/o epatite C (malattia attiva o meno).
• Malattia epatica nota, epatite autoimmune o colangite sclerosante.
• Incapacità di deglutire pillole o qualsiasi malattia gastrointestinale significativa, che precluderebbe un adeguato assorbimento dei farmaci per via orale.
• Uso di un forte inibitore o induttore del CYP3A4 entro tre emivite di eliminazione dell'inibitore o dell'induttore prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Uso di un potente induttore o inibitore del CYP2C8 entro tre emivite di eliminazione dell'induttore o dell'inibitore prima dell'inizio del trattamento in studio. (Vedi Appendice F).
• Radioterapia entro 14 giorni dalla prima dose di ONT-380; il paziente deve essersi ripreso dagli effetti acuti della radioterapia al basale.
• Funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa come aritmia ventricolare che richiede terapia, insufficienza cardiaca congestizia e ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg con farmaci antipertensivi).
• Infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti con deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi (solo per i pazienti assegnati alla Combinazione 1 o 3).
• Pazienti che necessitano di terapia con warfarin con anamnesi nota di difficoltà nella gestione del mantenimento dell'INR entro il range terapeutico. I pazienti trattati con warfarin possono essere inclusi se trattati con una dose stabile con un INR terapeutico.