En studie av Tucatinib (ONT-380) kombinerat med Capecitabin och/eller Trastuzumab hos patienter med HER2+ metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier

• Metastaserande bröstcancer, dokumenterad som HER2+ genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) och/eller 3+ färgning med immunhistokemi (IHC).
• Progressiv sjukdom, med en anamnes på tidigare behandling med både trastuzumab och T-DM1 (såvida den inte bedöms vara intolerant mot eller inte kvalificerad för T-DM1 av utredaren) för metastaserande sjukdom.
• Om kvinna och fertil ålder har negativt graviditetstest inom 14 dagar före behandling.
• Om en sexuellt aktiv man eller en sexuellt aktiv kvinna i fertil ålder går med på att använda dubbla (två samtidiga) former av medicinskt accepterad preventivmedel från tidpunkten för samtycke till 6 månader efter den sista dosen av ONT-380, capecitabin eller trastuzumab , vilket som är längst.
• Måste ha mål- eller icke-målskador enligt responsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) 1.1.
• All toxicitet relaterad till tidigare cancerterapier måste ha försvunnit till ≤ grad 1, med följande undantag: alopeci; neuropati, som måste ha försvunnit till ≤ grad 2; och kongestiv hjärtsvikt (CHF), som måste ha varit ≤ grad 1 i svårighetsgrad vid tidpunkten för inträffandet och måste ha löst sig helt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid screening.
• Enligt Utredarens uppfattning förväntad livslängd > 6 månader.

• Adekvat hematologisk funktion enligt definitionen av:

  1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000 celler/μL
  3. Trombocyter ≥ 100 000/μL

• Adekvat leverfunktion enligt definitionen av följande:

  1. Totalt bilirubin ≤ 1,5 X övre normalgräns (ULN), om inte en känd historia av Gilberts sjukdom
  2. Transaminaser (aspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [AST/SGOT] och alaninaminotransferas/serumglutamintransferas [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN om levermetastaser finns)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN såvida inte på medicin som är känd för att förändra INR och aPTT.
• Kreatininclearance ≥ 50 ml/min.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) måste vara inom institutionella gränser för normala, utvärderade med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier

• Medicinska, sociala eller psykosociala faktorer som, enligt utredarens åsikt, kan påverka säkerheten eller efterlevnaden av studieprocedurer.
• Patienten ammar.
• Tidigare behandling med något experimentellt medel inom 14 dagar eller fem halveringstider av studiebehandlingen, beroende på vilket som är längst.
• Tidigare behandling med trastuzumab eller annan antikroppsbaserad behandling inom tre veckor efter påbörjad studiebehandling eller med kemoterapi eller hormonell cancerbehandling inom två veckor efter påbörjad studiebehandling.
• Tidigare behandling med kumulativ dos doxorubicin > 360 mg/m2 eller tidigare behandling med annan antracyklin med kumulativ dos motsvarande > 360 mg/m2 doxorubicin.

• Tidigare behandling med:

  1. Capecitabin för metastaserande sjukdom när som helst, för patienter som tilldelats kohorter som använder capecitabin plus ONT-380 (kombination 1) eller capecitabin plus trastuzumab plus ONT-380 (kombination 3). Patienter som tidigare har behandlats med capecitabin för metastaserande sjukdom är dock berättigade att registreras i kohorter som använder trastuzumab plus ONT-380 (kombination 2). Patienter som har fått capecitabin för adjuvant eller neoadjuvant behandling minst 12 månader innan studiebehandling påbörjas är berättigade att registreras i alla kohorter (kombination 1, 2 eller 3).
  2. Eventuella småmolekylära HER2-hämmare inklusive (men inte begränsat till) lapatinib, neratinib eller afatinib under de senaste 4 veckorna innan studieterapin påbörjas.

• CNS-sjukdom:

  1. Patienter med leptomeningeal sjukdom är uteslutna.
  2. Doseskalering och expansionskohorter: Patienter med symtomatiska CNS-metastaser exkluderas. Patienter med behandlade CNS-metastaser eller obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser som inte kräver omedelbar lokal terapi kan vara berättigade. Rekrytering av patienter med metastaser måste godkännas av studiens medicinska monitor.
  3. Valfria CNS-sjukdomsexpansionskohorter: Patienter med obehandlade asymtomatiska CNS-metastaser som inte kräver omedelbar lokal terapi eller patienter med progressiv CNS-sjukdom efter lokal terapi kan vara berättigade med medicinsk monitors godkännande.
• Anamnes med allergiska reaktioner mot föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som capecitabin (endast för patienter som tilldelats kombination 1 eller 3), trastuzumab (endast för patienter som tilldelats kombination 2 eller 3) eller ONT-380, förutom en historia av grad 1 eller grad 2 infusionsrelaterad reaktion på trastuzumab, som har hanterats framgångsrikt.
• Patienter med okorrigerbara elektrolytavvikelser.
• Känd för att vara HIV-positiv. HIV-testning krävs inte för de patienter som inte är kända för att vara positiva.
• Känd bärare av hepatit B och/eller hepatit C (oavsett om det är aktiv sjukdom eller inte).
• Känd leversjukdom, autoimmun hepatit eller skleroserande kolangit.
• Oförmåga att svälja piller eller några betydande gastrointestinala sjukdomar, vilket skulle förhindra adekvat absorption av orala mediciner.
• Användning av en stark CYP3A4-hämmare eller inducerare inom tre eliminationshalveringstider av hämmaren eller induceraren innan studiebehandlingen påbörjas.
• Användning av en stark CYP2C8-inducerare eller hämmare inom tre eliminationshalveringstider av induceraren eller hämmaren innan studiebehandlingen påbörjas. (Se bilaga F).
• Strålbehandling inom 14 dagar efter första dosen av ONT-380; patienten måste ha återhämtat sig från akuta effekter av strålbehandling till baslinjen.
• Känd försämrad hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom såsom ventrikulär arytmi som kräver behandling, kongestiv hjärtsvikt och okontrollerad hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg på antihypertensiva läkemedel).
• Myokardinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patient med känd dihydropyrimidindehydrogenasbrist (endast för patienter som tilldelats kombination 1 eller 3).
• Patient som behöver warfarinbehandling med känd historia av svårigheter att hantera att bibehålla INR inom det terapeutiska området. Patienter på warfarin kan inkluderas om de får en stabil dos med en terapeutisk INR.