Un estudio de tucatinib (ONT-380) combinado con capecitabina y/o trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2+

Criterios de inclusión

• Cáncer de mama metastásico, documentado como HER2+ por hibridación fluorescente in situ (FISH) y/o tinción 3+ por inmunohistoquímica (IHC).
• Enfermedad progresiva, con antecedentes de tratamiento previo con trastuzumab y T-DM1 (a menos que el investigador lo considere intolerante o inelegible para T-DM1) para la enfermedad metastásica.
• Si es mujer y en edad fértil, tiene una prueba de embarazo negativa dentro de los 14 días anteriores al tratamiento.
• Si un hombre sexualmente activo o una mujer sexualmente activa en edad fértil acepta usar formas duales (dos simultáneas) de anticoncepción médicamente aceptada desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de la última dosis de ONT-380, capecitabina o trastuzumab , el que sea más largo.
• Debe tener lesiones diana o no diana según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Toda toxicidad relacionada con terapias anteriores contra el cáncer debe haberse resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones: alopecia; neuropatía, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2; e insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en gravedad en el momento de la ocurrencia y debe haberse resuelto por completo.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en la selección.
• En opinión del Investigador, esperanza de vida > 6 meses.

• Función hematológica adecuada definida por:

  1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000 células/μL
  3. Plaquetas ≥ 100.000/μL

• Función hepática adecuada definida por lo siguiente:

  1. Bilirrubina total ≤ 1,5 X límite superior normal (ULN), a menos que se conozca un historial de enfermedad de Gilbert
  2. Transaminasas (aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica [AST/SGOT] y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico pirúvica sérica [ALT/SGPT]) ≤ 2,5 X ULN (< 5 X ULN si hay metástasis hepáticas)
• Cociente internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, a menos que esté tomando medicamentos que se sabe que alteran el INR y el aPTT.
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min.
• La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) debe estar dentro de los límites institucionales de lo normal según lo evaluado por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición de múltiples puertas (MUGA) documentado dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

• Factores médicos, sociales o psicosociales que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• El paciente está amamantando.
• Tratamiento previo con cualquier agente experimental dentro de los 14 días o cinco vidas medias del tratamiento del estudio, lo que sea mayor.
• Tratamiento previo con trastuzumab u otra terapia basada en anticuerpos dentro de las tres semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o con quimioterapia o terapia hormonal contra el cáncer dentro de las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento previo con dosis acumulada de doxorrubicina > 360 mg/m2 o tratamiento previo con otra antraciclina con dosis acumulada equivalente a > 360 mg/m2 de doxorrubicina.

• Tratamiento previo con:

  1. Capecitabina para enfermedad metastásica en cualquier momento, para pacientes asignados a cohortes que usan capecitabina más ONT-380 (Combinación 1) o capecitabina más trastuzumab más ONT-380 (Combinación 3). Sin embargo, los pacientes que han recibido tratamiento previo con capecitabina para la enfermedad metastásica son elegibles para la inscripción en cohortes que usan trastuzumab más ONT-380 (Combinación 2). Los pacientes que hayan recibido capecitabina como tratamiento adyuvante o neoadyuvante al menos 12 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles para inscribirse en todas las cohortes (combinación 1, 2 o 3).
  2. Cualquier inhibidor de HER2 de molécula pequeña, incluidos (entre otros) lapatinib, neratinib o afatinib en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.

• enfermedad del SNC:

  1. Se excluyen los pacientes con enfermedad leptomeníngea.
  2. Cohortes de aumento y expansión de la dosis: se excluyen los pacientes con metástasis sintomáticas en el SNC. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas o metástasis del SNC asintomáticas no tratadas que no requieran terapia local inmediata pueden ser elegibles. La inscripción de pacientes con metástasis debe ser aprobada por el monitor médico del estudio.
  3. Cohortes opcionales de expansión de la enfermedad del SNC: los pacientes con metástasis asintomáticas del SNC no tratadas que no requieren terapia local inmediata o los pacientes con enfermedad progresiva del SNC después de la terapia local pueden ser elegibles con la aprobación del monitor médico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de composición química o biológica similar a la capecitabina (para pacientes asignados a la Combinación 1 o 3 únicamente), trastuzumab (para pacientes asignados a la Combinación 2 o 3 únicamente) u ONT-380, excepto por antecedentes de Grado Reacción relacionada con la infusión de grado 1 o 2 a trastuzumab, que se ha manejado con éxito.
• Pacientes con anomalías electrolíticas incorregibles.
• Se sabe que es VIH positivo. No se requiere la prueba del VIH para aquellos pacientes que no se sabe que son positivos.
• Portador conocido de Hepatitis B y/o Hepatitis C (sea enfermedad activa o no).
• Enfermedad hepática conocida, hepatitis autoinmune o colangitis esclerosante.
• Incapacidad para tragar píldoras o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa, que impediría la absorción adecuada de medicamentos orales.
• Uso de un inhibidor o inductor potente de CYP3A4 dentro de las tres vidas medias de eliminación del inhibidor o inductor antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso de un inductor o inhibidor potente de CYP2C8 dentro de las tres semividas de eliminación del inductor o inhibidor antes del inicio del tratamiento del estudio. (Ver Apéndice F).
• Radioterapia dentro de los 14 días de la primera dosis de ONT-380; el paciente debe haberse recuperado de los efectos agudos de la radioterapia al inicio.
• Deterioro conocido de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva e hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos).
• Infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Paciente con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (solo para pacientes asignados a la Combinación 1 o 3).
• Paciente que requiere tratamiento con warfarina con antecedentes conocidos de dificultad para mantener el INR dentro del rango terapéutico. Los pacientes que reciben warfarina pueden incluirse si reciben una dosis estable con un INR terapéutico.