Studie fáze I / expanze dávky Enadenotucireva u pacientek s rakovinou vaječníků (OCTAVE)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie
2. Věk ≥ 18 let
3. Histologicky potvrzený neresekabilní epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom

4. Fáze Ia a Fáze Ib (první 3 pacienti):

   Potvrzená recidiva v časovém rámci rezistence na platinu.

   • Rezistence na platinu je definována jako progrese během 6 měsíců po předchozí chemoterapii obsahující platinu s progresí identifikovanou buď pomocí CT skenování (RECIST v1.1) nebo symptomatickou progresí CA-125 (kritéria GCIG CA-125).
   • Léčba bezprostředně před vstupem do studie nemusí být na bázi platiny NEBO Absence jiné dostupné možnosti léčby

   Fáze Ib (po prvních 3 pacientech) a fáze rozšiřování dávky:

   Potvrzená recidiva v časovém rámci rezistence na platinu

   • Rezistence na platinu je definována jako progrese během 6 měsíců po předchozí chemoterapii obsahující platinu s progresí identifikovanou buď pomocí CT skenování (RECIST v1.1) nebo symptomatickou progresí CA-125 (kritéria GCIG CA-125).
   • Léčba bezprostředně před vstupem do studie nemusí být na bázi platiny

   Fáze Ia a Fáze Ib (první 3 pacienti):

   Hodnotitelné onemocnění (podle RECIST v1.1).

   Fáze Ib (po prvních 3 pacientech) a fáze rozšiřování dávky:

   Měřitelná nemoc (podle RECIST v1.1)

5. Schopnost podstoupit IP injekci, včetně všech postupů podávání, např. umístění IP katétru, iatrogenní ascites a drenáž ascitu a dodržovat postupy studie podle názoru zkoušejícího (požadováno pouze u pacientů, u kterých je plánována IP aplikace)
6. Obnovení alespoň na stupeň 1 z účinků (vyjma alopecie) jakékoli předchozí terapie zhoubného nádoru v době prvního podání enadenotucirevu
7. ECOG skóre stavu výkonu 0–1

8. Nezhoršená funkce ledvin

   • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 (nebo naměřená clearance kreatininu ≥60 ml/min)

9. Měrka moči na proteinurii při screeningu a výchozí negativní nebo stopové. Pacienti mohou být zařazeni s výsledky 1+, pokud mají bodový poměr albumin:kreatinin (ACR) buď (i) ≤3 mg/mmol, nebo (ii) >3 mg – <70 mg/mmol s 24hodinovým močením bílkovin <0,2 g/24 hodin Přiměřená funkce jater

   • Sérový bilirubin <1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤3 x ULN

10. Přiměřená funkce kostní dřeně:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 x 109/l
    • Krevní destičky ≥100 x 109/l
    • Hemoglobin ≥90 g/l
11. Adekvátní koagulační testy: INR ≤1,5 ​​x ULN;
12. [Kritérium bylo v aktuální verzi protokolu odstraněno]
13. U žen ve fertilním věku musí být před zápisem doložen negativní těhotenský test
14. U žen, které nejsou postmenopauzální (12 měsíců amenorea) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy): souhlas s používáním dvou adekvátních metod antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně ( např. hormonální implantáty, kombinovaná perorální antikoncepce, partner po vasektomii), během období léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku

15. U vybraných pacientů v části studie fáze Ia a fáze expanze dávky, kteří se účastnili průzkumného hodnocení vzorků nádorů:

    • Onemocnění podléhající perkutánní obrazem řízené biopsii.

16. Normální sérový komplement (C3/C4)

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nejsou způsobilí k zápisu:

1. Nádory maligních smíšených mezodermálních (MMMT) nebo mucinózních podtypů nebo neepiteliální rakoviny vaječníků (např. Brennerovy nádory, nádory pohlavní šňůry)
2. [Kritérium 2 bylo v aktuální verzi protokolu odstraněno]
3. Symptomatická subakutní střevní obstrukce, charakterizovaná např. pravidelné nadýmání, nevolnost, zvracení, zácpa nebo průjem
4. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy
5. Známá a/nebo anamnéza nebo důkaz významné imunodeficience v důsledku základního onemocnění (např. virus lidské imunodeficience [HIV]/syndrom získané imunodeficience [AIDS]) a/nebo léky (např. systémové kortikosteroidy v dávkách vyšších než dexamethason 20 mg [nebo jiný kortikosteroid ekvivalentní dávce dexamethasonu] po dobu 14 dnů nebo prodloužené podávání [>14 dnů] dexametazonu v dávkách vyšších než 10 mg, ale 20 mg [nebo jiného kortikosteroidu ekvivalentního dávce dexametazonu] nebo jiné imunosupresivní léky včetně cyklosporinu, azathioprinu, interferonů, během posledních 14 dnů)
6. Kompletní splenektomie
7. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
8. Aktivní infekce vyžadující antibiotika, sledování lékařem nebo opakující se horečky > 38,0 stupňů Celsia spojené s klinickou diagnózou aktivní infekce
9. Aktivní virové onemocnění, pozitivní sérologie na HIV, hepatitidu B nebo hepatitidu C

10. Použití následujících antivirových látek:

    • Ribavirin, adefovir, lamivudin nebo cidofovir během 7 dnů před 1. dnem
    • nebo pegylovaný interferon (PEG-IFN) (do 14 dnů před dnem 1)
11. Podávání hodnoceného léku do 28 dnů
12. Současné podávání jakékoli jiné protinádorové terapie než plánované studijní léčby
13. Velká operace během 2 týdnů před první dávkou enadenotucirevu
14. Pouze fáze Ib (po prvních 3 pacientkách) a fáze expanze dávky: další primární malignita během posledních 3 let (s výjimkou nemelanomového kožního karcinomu nebo karcinomu děložního čípku in situ nebo in situ synchronního karcinomu endometria stadia 1)
15. Symptomatická metastáza centrálního nervového systému (CNS).
16. Zánětlivá onemocnění střev
17. Současné městnavé srdeční selhání nebo předchozí anamnéza srdečního onemocnění třídy III/IV podle New York Heart Association (NYHA).
18. Jakýkoli stav nebo onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího nebo lékaře ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení bezpečnosti léku.
19. Známá alergie na léčivé přípravky nebo jejich pomocné látky
20. Jakýkoli jiný zdravotní nebo psychologický stav, který by bránil účasti ve studii nebo by ohrozil schopnost dát informovaný souhlas.
21. Jakékoli onemocnění ledvin nebo poškození ledvin nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním nebo syndromem, který vyžaduje systémová nebo imunosupresiva; pacienti s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování bez vnějšího spouštěče, se mohou zapsat za předpokladu, že splňují ostatní kritéria způsobilosti týkající se funkce ledvin)