Fase I / Studio di espansione della dose di Enadenotucirev in pazienti con carcinoma ovarico (OCTAVE)

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio
2. Età ≥ 18 anni
3. Ovaio epiteliale non resecabile confermato istologicamente, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario

4. Fase Ia e Fase Ib (primi 3 pazienti):

   Confermata recidiva entro il periodo di tempo resistente al platino.

   • La resistenza al platino è definita come progressione entro 6 mesi dal ricevimento di una precedente chemioterapia contenente platino, con progressione identificata dalla scansione TC (RECIST v1.1) o progressione sintomatica del CA-125 (criteri GCIG CA-125)
   • Non è necessario che il trattamento immediatamente prima dell'ingresso nello studio sia a base di platino OPPURE Assenza di altre opzioni terapeutiche disponibili

   Fase Ib (dopo i primi 3 pazienti) e fase di espansione della dose:

   Confermata recidiva entro il periodo di tempo resistente al platino

   • La resistenza al platino è definita come progressione entro 6 mesi dal ricevimento di una precedente chemioterapia contenente platino, con progressione identificata dalla scansione TC (RECIST v1.1) o progressione sintomatica del CA-125 (criteri GCIG CA-125)
   • Non è necessario che il trattamento immediatamente prima dell'ingresso nello studio sia a base di platino

   Fase Ia e Fase Ib (primi 3 pazienti):

   Malattia valutabile (secondo RECIST v1.1).

   Fase Ib (dopo i primi 3 pazienti) e fase di espansione della dose:

   Malattia misurabile (secondo RECIST v1.1)

5. In grado di sottoporsi all'IP injection, comprese tutte le procedure amministrative, ad es. posizionamento del catetere IP, ascite iatrogena e drenaggio dell'ascite e rispettare le procedure dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore (richiesto solo per i pazienti programmati per la somministrazione di IP)
6. Recuperato almeno al grado 1 dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per il loro tumore maligno al momento della prima somministrazione di enadenotucirev
7. Punteggio ECOG Performance Status di 0 - 1

8. Funzionalità renale non compromessa

   • Creatinina ≤1,5 ​​mg/dl e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 (o clearance della creatinina misurata ≥60 ml/min)

9. Stick urinario per proteinuria allo screening e al basale negativo o traccia. I pazienti possono essere inclusi con risultati di 1+ se hanno un rapporto albumina urinaria spot:creatinina (ACR) di (i) ≤3 mg/mmol o (ii) >3 mg - <70 mg/mmol con una capacità urinaria delle 24 ore proteine ​​<0,2 g/24 ore Funzionalità epatica adeguata

   • Bilirubina sierica <1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3 x ULN

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l
    • Piastrine ≥100 x 109/l
    • Emoglobina ≥90 g/l
11. Test di coagulazione adeguati: INR ≤1,5 ​​x ULN;
12. [Il criterio è stato rimosso nella versione corrente del protocollo]
13. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza negativo deve essere documentato prima dell'arruolamento
14. Per le donne che non sono in postmenopausa (12 mesi di amenorrea) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso all'uso di due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno ( per esempio. impianti ormonali, contraccettivi orali combinati, partner vasectomizzato), durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio

15. Per i pazienti selezionati nella fase Ia e nella fase di espansione della dose dello studio che partecipano alla valutazione esplorativa dei campioni tumorali:

    • Malattia suscettibile di biopsia percutanea guidata da immagini.

16. Complemento sierico normale (C3/C4)

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri non sono idonei per l'arruolamento:

1. Tumori di sottotipi mesodermici misti maligni (MMMT) o mucinosi o tumori ovarici non epiteliali (ad es. Tumori del Brennero, Tumori del cordone sessuale)
2. [Il criterio 2 è stato rimosso nella versione attuale del protocollo]
3. Ostruzione intestinale subacuta sintomatica, caratterizzata ad es. gonfiore regolare, nausea, vomito, costipazione o diarrea
4. Donne in gravidanza o in allattamento (che allattano).
5. Nota e/o anamnesi o evidenza di immunodeficienza significativa dovuta a una malattia di base (ad es. virus dell'immunodeficienza umana [HIV]/sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS]) e/o farmaci (ad es. corticosteroidi sistemici a dosi superiori a desametasone 20 mg [o altro corticosteroide equivalente alla dose di desametasone] per 14 giorni o somministrazione prolungata [>14 giorni] di desametasone a dosi superiori a 10 mg ma 20 mg [o altro corticosteroide equivalente alla dose di desametasone] o altri farmaci immunosoppressori tra cui ciclosporina, azatioprina, interferoni, negli ultimi 14 giorni)
6. Splenectomia completa
7. Pregresso trapianto allogenico o autologo di midollo osseo o di organi
8. Infezioni attive che richiedono antibiotici, monitoraggio medico o febbri ricorrenti >38,0 gradi centigradi associate a una diagnosi clinica di infezione attiva
9. Malattia virale attiva, sierologia positiva per HIV, epatite B o epatite C

10. Uso dei seguenti agenti antivirali:

    • Ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir entro 7 giorni prima del giorno 1
    • o interferone pegilato (PEG-IFN) (entro 14 giorni prima del giorno 1)
11. Somministrazione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni
12. Somministrazione concomitante di qualsiasi terapia antitumorale diversa dal trattamento in studio pianificato
13. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima della prima dose di enadenotucirev
14. Fase Ib (dopo i primi 3 pazienti) e solo fase di espansione della dose: un altro tumore maligno primario negli ultimi 3 anni (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma cervicale in situ o del carcinoma endometriale sincrono in stadio 1 in situ)
15. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC).
16. Malattie infiammatorie dell'intestino
17. Insufficienza cardiaca congestizia concomitante o storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV della New York Heart Association (NYHA).
18. Qualsiasi condizione o malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con la valutazione della sicurezza del farmaco
19. Allergia nota al farmaco di trattamento o ai suoi eccipienti
20. Qualsiasi altra condizione medica o psicologica che precluderebbe la partecipazione allo studio o comprometterebbe la capacità di dare il consenso informato.
21. Qualsiasi storia di malattia renale o danno renale o malattia autoimmune. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una sindrome che richiede agenti sistemici o immunosoppressori; i pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a malattia autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono ammessi a condizione che rispettino gli altri criteri di ammissibilità relativi alla funzione renale)