Фаза I / исследование увеличения дозы энаденотуцирева у пациентов с раком яичников (OCTAVE)

Критерии включения:

1. Способен и желает предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования
2. Возраст ≥ 18 лет
3. Гистологически подтвержденный нерезектабельный эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный рак брюшины

4. Фаза Ia и фаза Ib (первые 3 пациента):

   Подтвержденный рецидив в течение периода времени, устойчивого к платине.

   • Резистентность к платине определяется как прогрессирование в течение 6 месяцев после предшествующей химиотерапии, содержащей платину, при этом прогрессирование выявляется либо с помощью КТ (RECIST v1.1), либо симптоматического прогрессирования CA-125 (критерии GCIG CA-125).
   • Лечение непосредственно перед включением в исследование не обязательно должно быть на основе платины ИЛИ Отсутствие других доступных вариантов лечения

   Фаза Ib (после первых 3 пациентов) и фаза увеличения дозы:

   Подтвержденный рецидив в течение периода времени, устойчивого к платине.

   • Резистентность к платине определяется как прогрессирование в течение 6 месяцев после предшествующей химиотерапии, содержащей платину, при этом прогрессирование выявляется либо с помощью КТ (RECIST v1.1), либо симптоматического прогрессирования CA-125 (критерии GCIG CA-125).
   • Лечение непосредственно перед включением в исследование не обязательно должно быть на основе платины.

   Фаза Ia и фаза Ib (первые 3 пациента):

   Поддающееся оценке заболевание (согласно RECIST v1.1).

   Фаза Ib (после первых 3 пациентов) и фаза увеличения дозы:

   Поддающееся измерению заболевание (согласно RECIST v1.1)

5. Возможность проведения интраперитонеальной инъекции, включая все административные процедуры, т.е. установка внутрибрюшинного катетера, ятрогенный асцит и дренирование асцита и соблюдение процедур исследования, по мнению исследователя (требуется только для пациентов, которым назначено внутрибрюшинное введение)
6. Восстановление по крайней мере до степени 1 от последствий (исключая алопецию) любой предшествующей терапии по поводу их злокачественности во время первого введения энаденотуцирева
7. Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG от 0 до 1

8. Ненарушенная функция почек

   • Креатинин ≤1,5 ​​мг/дл и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2 (или измеренный клиренс креатинина ≥60 мл/мин)

9. Тест-полоска для анализа мочи на протеинурию при скрининге и на исходном уровне отрицательная или следовая. Пациенты могут быть включены с результатом 1+, если у них отношение альбумин/креатинин в разовой моче (ACR) либо (i) ≤3 мг/ммоль, либо (ii) >3 мг - <70 мг/ммоль при 24-часовом мочеиспускании. белок <0,2 г/24 часа Адекватная функция печени

   • Билирубин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤3 x ВГН

10. Адекватная функция костного мозга:

    • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 x 109/л
    • Тромбоциты ≥100 х 109/л
    • Гемоглобин ≥90 г/л
11. Адекватные тесты на коагуляцию: МНО ≤1,5 ​​x ВГН;
12. [Критерий удален в текущей версии протокола]
13. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность должен быть задокументирован до регистрации.
14. Для женщин, не находящихся в постменопаузе (аменорея в течение 12 месяцев) или хирургически стерильных (отсутствие яичников и/или матки): согласие на использование двух адекватных методов контрацепции, включая как минимум один метод с частотой неудач < 1% в год ( например гормональные имплантаты, комбинированные оральные контрацептивы, вазэктомия партнера), в период лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата

15. Для отдельных пациентов, участвующих в фазе Ia и фазе увеличения дозы исследования, участвующих в исследовательской оценке образцов опухоли:

    • Заболевание, поддающееся чрескожной биопсии под визуальным контролем.

16. Нормальный сывороточный комплемент (C3/C4)

Критерий исключения:

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, не имеют права на регистрацию:

1. Опухоли злокачественных смешанных мезодермальных (MMMT) или муцинозных подтипов или неэпителиальный рак яичников (например, опухоли Бреннера, опухоли полового канатика)
2. [Критерий 2 удален в текущей версии протокола]
3. Симптоматическая подострая кишечная непроходимость, характеризующаяся, например, регулярное вздутие живота, тошнота, рвота, запор или диарея
4. Беременные или кормящие (кормящие) женщины
5. Известный и/или история или свидетельство значительного иммунодефицита из-за основного заболевания (например, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]/синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД]) и/или лекарства (например, системные кортикостероиды в дозах выше дексаметазона 20 мг [или другой кортикостероид, эквивалентный дозе дексаметазона] в течение 14 дней или длительное введение [> 14 дней] дексаметазона в дозах выше 10 мг, но 20 мг [или другой кортикостероид, эквивалентный дозе дексаметазона] или другие иммунодепрессанты, включая циклоспорин, азатиоприн, интерфероны, в течение последних 14 дней)
6. Полная спленэктомия
7. Предыдущая аллогенная или аутологическая трансплантация костного мозга или органов
8. Активные инфекции, требующие антибиотикотерапии, врачебного наблюдения или рецидивирующие лихорадки >38,0 градусов по Цельсию, связанные с клиническим диагнозом активной инфекции
9. Активное вирусное заболевание, положительная серология на ВИЧ, гепатит В или гепатит С

10. Применение следующих противовирусных средств:

    • Рибавирин, адефовир, ламивудин или цидофовир в течение 7 дней до 1-го дня
    • или пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) (в течение 14 дней до 1-го дня)
11. Введение исследуемого препарата в течение 28 дней
12. Одновременное применение любой противоопухолевой терапии, кроме запланированного исследуемого лечения.
13. Серьезная операция в течение 2 недель до первой дозы энаденотуцирева
14. Фаза Ib (после первых 3 пациентов) и только фаза увеличения дозы: другое первичное злокачественное новообразование в течение последних 3 лет (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ или in situ стадии 1 синхронного рака эндометрия)
15. Симптоматическое метастазирование в центральную нервную систему (ЦНС)
16. Воспалительные заболевания кишечника
17. Сопутствующая застойная сердечная недостаточность или предшествующая история болезни сердца III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
18. Любое состояние или заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности препарата.
19. Известная аллергия на лечебные препараты или их вспомогательные вещества
20. Любое другое медицинское или психологическое состояние, препятствующее участию в исследовании или ставящее под угрозу возможность дать информированное согласие.
21. Любое заболевание почек или повреждение почек или аутоиммунное заболевание в анамнезе. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием или синдромом, требующим системных или иммунодепрессивных средств; пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного заболевания, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера, допускаются к участию при условии, что они соответствуют другим критериям приемлемости. относительно функции почек)