Vliv suplementace vitaminu D na adaptaci cvičení u pacientů na statinové terapii

Statiny, třída inhibitorů hydroxyl methylglutaryl-koenzym A reduktázy, které snižují cholesterol v lipoproteinech s nízkou hustotou, jsou běžně předepisovány pacientům s metabolickým syndromem nebo pacientům s více rizikovými faktory kardiovaskulárního onemocnění, když změny životního stylu nedosahují cílů LDL, aby se snížilo riziko vzniku morbidita a mortalita na ischemickou chorobu srdeční. American Diabetes Association (ADA) doporučuje statiny střední intenzity pro pacienty s diabetem bez dalších rizikových faktorů KVO ve věku > 40 let. Statiny jsou široce předepisovány v kombinaci s cvičením ke snížení rizika morbidity a mortality kardiovaskulárních onemocnění. Každé snížení LDL o 1 milimol na litr je spojeno s 10–20% snížením rizika kardiovaskulárních příhod a mortality ze všech příčin, zatímco každý 1 metabolický ekvivalent [MET] (3,5 mililitru kyslíku na kilogram tělesné hmotnosti za minutu) se zvýší zdatnost je spojena s 18% snížením úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění a 11-50% snížením mortality ze všech příčin. Statiny jsou obecně bezpečné, ale může dojít k myotoxicitě, včetně fatální rhabdomyolýzy. Přestože závažné vedlejší účinky související se svaly se vyskytují u < 0,1 % uživatelů statinů, méně závažné příznaky, jako je myalgie a svalové křeče, se vyskytují u 1–7 % uživatelů.

Mechanismy zprostředkovávající statinovou myopatii jsou nejasné, ale možnosti zahrnují snížení cholesterolu v sarkolemálním nebo endoplazmatickém retikulu, sníženou produkci prenylovaných proteinů včetně mitochondriálního elektronového transportního proteinu koenzymu Q10, snížený katabolismus tuků, zvýšené myocelulární koncentrace cholesterolu a rostlinných sterolů, selhání při opravě poškozeného kosterního systému. svalů, nedostatek vitamínu D a záněty. Zájem se stále více soustředil na změněné využití buněčné energie a mitochondriální dysfunkci, přičemž dysfunkce aktivují dráhy vedoucí ke svalové atrofii. Ačkoli mechanismy nejsou dostatečně pochopeny, některé statiny (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) prokazatelně snižují obsah mitochondrií kosterního svalstva a oxidační kapacitu u lidí.

Sirvent et al hodnotili mitochondriální funkci a kalciovou signalizaci ve svalech pacientů léčených statiny, kteří vykazovali nebo neměli svalové symptomy, oxygrafií a záznamem kalciových jisker. Pacienti léčení statiny vykazovali poruchu mitochondriálního dýchání, která zahrnovala především komplex I dýchacího řetězce a změněnou frekvenci a amplitudu kalciových jisker. Zdá se tedy, že svalové problémy pozorované u pacientů léčených statiny souvisejí s poruchou mitochondriální funkce a homeostázy svalového vápníku.

Mikus et al zkoumali účinky simvastatinu na změny kardiorespirační zdatnosti a obsahu mitochondrií kosterního svalstva v reakci na aerobní cvičení. Primárními výsledky byly kardiorespirační zdatnost a obsah mitochondrií kosterního svalstva (vastus lateralis) (aktivita enzymu citrátsyntázy). Studii dokončilo 37 účastníků (cvičení plus statiny; n=18; pouze cvičení; n=19). Kardiorespirační zdatnost se zvýšila o 10 % (P<0,05) v reakci na samotný cvičební trénink, ale byla utlumena přidáním simvastatinu, což vedlo pouze k 1,5% zvýšení (P<0,005 pro interakci skupiny podle času). Podobně se aktivita citrátsyntázy kosterního svalstva zvýšila o 13 % ve skupině pouze se cvičením (P <0,05), ale snížila se o 4,5 % ve skupině se simvastatinem plus cvičením (P<0,05) Zhoršená kardiorespirační zdatnost a mitochondriální funkce jsou pravděpodobně způsobeny snížením Koenzym Q10, který je součástí elektronového transportního řetězce a je nepostradatelný pro tvorbu ATP během oxidativní fosforylace v mitochondriích. Statiny nebo inhibitory reduktázy hydroxyl-methylglutaryl koenzymu A (HMA CoA) interferují s tvorbou kyseliny mevalonové, která je prekurzorem syntézy koenzymu Q10.

Mitochondriální dysfunkce byla také hlášena u jedinců s nedostatkem vitaminu D, což bylo přičítáno intramitochondriálnímu deficitu vápníku nebo nedostatečné enzymatické funkci oxidační dráhy (přímým účinkem vitaminu D na expresi genu enzymu nebo proteinu).

Mukherjee et al provedli studii, ve které byla kuřata chována po dobu 3 až 4 týdnů buď na normální (s doplněním vitaminu D) nebo na rachitogenní dietě. Obsah Ca2+ v séru, srdeční tkáni a srdečních mitochondriích byl významně snížen u kuřat chovaných na rachitogenní dietě. V mitochondriích izolovaných ze srdcí s nedostatkem vápníku byla významně snížena rychlost dýchání ve 3. stavu indukovaném adenosindifosfátem a nevázané dýchání 2,4-dinitrofenolem. Když byl kuřatům s deficitem vitaminu D perorálně podáván vitamin D3, hladina vápníku v séru a rychlost dýchání ve 3. stavu se vrátily do normálu, což naznačuje, že výše uvedené změny jsou reverzibilní V longitudinální studii byly zkoumány účinky terapie cholekalciferolem na kosterní mitochondriální oxidační funkci u jedinců s deficitem vitaminu D pomocí spektroskopie 31Phosphorus magnetické rezonance. Poločas obnovy fosfokreatinu (t1/2PCr) byl významně snížena po terapii cholekalciferolem u subjektů, což ukazuje na zlepšení maximální oxidativní fosforylace (34,44 ± 8,18 s až 27,84 ± 9,54 s, P < 0,001).

Vitamin D tedy může zlepšit statiny zprostředkované změny v kardiorespirační zdatnosti a mitochondriální funkci zlepšením enzymatického aparátu zapojeného do oxidativní fosforylace, která je statinem blokována. Dalším navrhovaným mechanismem interakce mezi statinem a vitaminem D je inhibice CYP3A4 statiny, které vykazují aktivitu 25-hydroxylázy in vitro. Nedostatek vitaminu D vede k „preferenčnímu přesunu“ CYP3A4 pro hydroxylaci vitaminu D, čímž se snižuje dostupnost CYP3A4 pro metabolismus statinů, což vede k toxicitě vyvolané statiny.

Tato studie popisuje účinek suplementace vitaminu D na simvastatinem zprostředkovanou změnu kardiorespirační zdatnosti zprostředkované cvičením a mitochondriálního obsahu kosterního svalstva u dospělých s diabetem 2. typu.