Efecto de la suplementación con vitamina D sobre las adaptaciones al ejercicio en pacientes en tratamiento con estatinas

Las estatinas, una clase de inhibidores de la hidroxil metilglutaril-coenzima A reductasa que reducen el colesterol de lipoproteínas de baja densidad, se prescriben comúnmente a pacientes con síndrome metabólico o aquellos con múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular cuando los cambios en el estilo de vida no logran alcanzar los objetivos de LDL para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad coronaria. La American Diabetes Association (ADA) recomienda estatinas de intensidad moderada para pacientes con diabetes sin factores de riesgo de ECV adicionales mayores de 40 años. Las estatinas se prescriben ampliamente en combinación con ejercicio para reducir el riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares. Cada reducción de 1 milimol por litro en LDL se asocia con una reducción del 10-20 % en el riesgo de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas, mientras que cada 1 equivalente metabólico [MET] (3,5 mililitros de oxígeno por kilogramo de peso corporal por minuto) aumenta en el estado físico se asocia con una reducción del 18% en la mortalidad por enfermedades cardiovasculares y una reducción del 11-50% en la mortalidad por todas las causas. Las estatinas son generalmente seguras, pero puede ocurrir miotoxicidad, incluida la rabdomiolisis fatal. Aunque los efectos secundarios graves relacionados con los músculos ocurren en <0.1% de los usuarios de estatinas, los síntomas menos graves, como mialgia y calambres musculares, ocurren en 1-7% de los usuarios.

Los mecanismos que intervienen en la miopatía por estatinas no están claros, pero las posibilidades incluyen disminución del colesterol del sarcolema o del retículo endoplásmico, reducción de la producción de proteínas preniladas, incluida la proteína transportadora de electrones mitocondrial coenzima Q10, reducción del catabolismo de las grasas, aumento de las concentraciones miocelulares de colesterol y esteroles vegetales, falla en la reparación del esqueleto dañado. músculo, deficiencia de vitamina D e inflamación. Cada vez más, el interés se ha centrado en el uso alterado de la energía celular y la disfunción mitocondrial, y la disfunción activa las vías que conducen a la atrofia muscular. Aunque los mecanismos son poco conocidos, se ha demostrado que algunas estatinas (simvastatina, atorvastatina, fluvastatina) reducen el contenido mitocondrial del músculo esquelético y la capacidad oxidativa en humanos.

Sirvent et al evaluaron la función mitocondrial y la señalización del calcio en músculos de pacientes tratados con estatinas, que presentaban o no síntomas musculares, mediante oxigrafía y registro de chispas de calcio, respectivamente. Los pacientes tratados con estatinas mostraron alteración de la respiración mitocondrial que afectaba principalmente al complejo I de la cadena respiratoria y alteraciones en la frecuencia y amplitud de las chispas de calcio. Los problemas musculares observados en pacientes tratados con estatinas parecen estar relacionados con el deterioro de la función mitocondrial y la homeostasis del calcio muscular.

Mikus et al examinaron los efectos de la simvastatina sobre los cambios en la aptitud cardiorrespiratoria y el contenido mitocondrial del músculo esquelético en respuesta al entrenamiento con ejercicios aeróbicos. Los resultados primarios fueron la aptitud cardiorrespiratoria y el contenido mitocondrial del músculo esquelético (vastus lateralis) (actividad de la enzima citrato sintasa). Treinta y siete participantes (ejercicio más estatinas; n=18; solo ejercicio; n=19) completaron el estudio. La aptitud cardiorrespiratoria aumentó en un 10 % (P <0,05) en respuesta al entrenamiento físico solo, pero se redujo con la adición de simvastatina, lo que resultó en un aumento de solo el 1,5 % (P <0,005 para la interacción grupo por tiempo). De manera similar, la actividad de la citrato sintasa del músculo esquelético aumentó en un 13 % en el grupo de ejercicio solo (P <0.05), pero disminuyó en un 4.5 % en el grupo de simvastatina más ejercicio (P <0.05). Coenzima Q10, que es un componente de la cadena de transporte de electrones y es indispensable para la generación de ATP durante la fosforilación oxidativa en las mitocondrias. Las estatinas o los inhibidores de la hidroxil-metilglutaril coenzima A (HMA CoA) reductasa interfieren en la producción de ácido mevalónico, que es un precursor en la síntesis de la coenzima Q10.

También se ha informado disfunción mitocondrial en individuos con deficiencia de vitamina D, que se ha atribuido a la deficiencia de calcio intramitocondrial o a la función enzimática deficiente de la vía oxidativa (por el efecto directo de la vitamina D en la expresión de proteínas o genes enzimáticos).

Mukherjee et al realizaron un estudio en el que se criaron pollitos durante 3 a 4 semanas con una dieta normal (suplementada con vitamina D) o raquitogénica. El contenido de Ca2+ del suero, tejido cardíaco y mitocondrias cardíacas disminuyó significativamente en pollitos criados con una dieta raquitogénica. En las mitocondrias aisladas de corazones con deficiencia de calcio, la tasa de respiración de estado 3 inducida por difosfato de adenosina y la respiración desacoplada de 2,4-dinitrofenol se redujeron significativamente. a la normalidad, lo que indica que los cambios anteriores son reversibles. En un estudio longitudinal, se examinaron los efectos de la terapia con colecalciferol sobre la función oxidativa mitocondrial esquelética en sujetos con deficiencia de vitamina D utilizando espectroscopía de resonancia magnética de fósforo 31. El tiempo medio de recuperación de fosfocreatina (t1/2PCr) fue significativamente se redujo después de la terapia con colecalciferol en los sujetos, lo que indica una mejora en la fosforilación oxidativa máxima (34,44 ± 8,18 segundos a 27,84 ± 9,54 segundos, P < 0,001).

Por lo tanto, la vitamina D puede mejorar los cambios mediados por estatinas en la aptitud cardiorrespiratoria y la función mitocondrial al mejorar la maquinaria enzimática involucrada en la fosforilación oxidativa que es bloqueada por las estatinas. Otro mecanismo propuesto de interacción entre las estatinas y la vitamina D es la inhibición de CYP3A4 por las estatinas, que muestra actividad de 25-hidroxilasa in vitro. La deficiencia de vitamina D conduce a una "derivación preferencial" de CYP3A4 para la hidroxilación de la vitamina D, lo que reduce la disponibilidad de CYP3A4 para el metabolismo de las estatinas, lo que lleva a la toxicidad inducida por estatinas.

Este estudio describe el efecto de la suplementación con vitamina D sobre el cambio mediado por simvastatina en la aptitud cardiorrespiratoria mediada por el ejercicio y el contenido mitocondrial del músculo esquelético en adultos con diabetes tipo 2.