Wpływ suplementacji witaminy D na adaptacje ćwiczeń u pacjentów leczonych statynami

Statyny, klasa inhibitorów reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A, które obniżają poziom cholesterolu lipoprotein o małej gęstości, są powszechnie przepisywane pacjentom z zespołem metabolicznym lub osobom z wieloma czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, gdy zmiany stylu życia nie pozwalają osiągnąć docelowego poziomu LDL w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalność i śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca. American Diabetes Association (ADA) zaleca statyny o umiarkowanym natężeniu u pacjentów z cukrzycą bez dodatkowych czynników ryzyka CVD w wieku >40 lat. Statyny są powszechnie przepisywane w połączeniu z ćwiczeniami fizycznymi w celu zmniejszenia ryzyka zachorowalności i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Każdy 1 milimol na litr redukcji LDL wiąże się z 10-20% redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, podczas gdy każdy 1 równoważnik metaboliczny [MET] (3,5 mililitra tlenu na kilogram masy ciała na minutę) zwiększa sprawność fizyczna wiąże się z 18% redukcją śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i 11-50% redukcją śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny. Statyny są ogólnie bezpieczne, ale może wystąpić miototoksyczność, w tym śmiertelna rabdomioliza. Chociaż poważne działania niepożądane związane z mięśniami występują u <0,1% osób stosujących statyny, mniej poważne objawy, takie jak bóle mięśni i skurcze mięśni, występują u 1–7% osób stosujących statyny.

Mechanizmy pośredniczące w miopatii statynowej są niejasne, ale możliwe są: obniżony poziom cholesterolu w sarkolemmie lub retikulum endoplazmatycznym, zmniejszona produkcja białek prenylowanych, w tym koenzymu Q10, białka transportującego elektrony w mitochondriach, zmniejszony katabolizm tłuszczów, zwiększone stężenie cholesterolu i steroli roślinnych w komórkach mięśniowych, niezdolność do naprawy uszkodzonych tkanek szkieletowych. mięśni, niedobór witaminy D i stany zapalne. W coraz większym stopniu zainteresowanie koncentrowało się na zmienionym wykorzystaniu energii komórkowej i dysfunkcji mitochondriów, przy czym dysfunkcja aktywuje szlaki prowadzące do zaniku mięśni. Chociaż mechanizmy te są słabo poznane, wykazano, że niektóre statyny (symwastatyna, atorwastatyna, fluwastatyna) zmniejszają zawartość mitochondriów w mięśniach szkieletowych i zdolność oksydacyjną u ludzi.

Sirvent i wsp. ocenili funkcję mitochondriów i sygnalizację wapniową w mięśniach pacjentów leczonych statynami, którzy wykazują objawy mięśniowe lub nie, odpowiednio za pomocą oksygrafii i rejestracji iskier wapniowych. Pacjenci leczeni statynami wykazywali upośledzenie oddychania mitochondrialnego, które dotyczyło głównie kompleksu I łańcucha oddechowego oraz zmienioną częstotliwość i amplitudę iskier wapniowych. Problemy z mięśniami obserwowane u pacjentów leczonych statynami wydają się zatem być związane z upośledzeniem funkcji mitochondriów i homeostazy wapnia w mięśniach.

Mikus i wsp. zbadali wpływ symwastatyny na zmiany wydolności krążeniowo-oddechowej i zawartości mitochondriów w mięśniach szkieletowych w odpowiedzi na aerobowy trening fizyczny. Głównymi wynikami były wydolność krążeniowo-oddechowa i zawartość mitochondriów w mięśniach szkieletowych (vastus lateralis) (aktywność enzymu syntazy cytrynianowej). Badanie ukończyło trzydziestu siedmiu uczestników (ćwiczenie plus statyny; n=18; tylko ćwiczenia; n=19). Wydolność krążeniowo-oddechowa wzrosła o 10% (P <0,05) w odpowiedzi na sam trening fizyczny, ale została osłabiona przez dodanie symwastatyny, co skutkowało tylko 1,5% wzrostem (P <0,005 dla interakcji grupowej w czasie). Podobnie aktywność syntazy cytrynianowej w mięśniach szkieletowych wzrosła o 13% w grupie wykonującej wyłącznie ćwiczenia fizyczne (P <0,05), ale zmniejszyła się o 4,5% w grupie przyjmującej symwastatynę i ćwiczenia fizyczne (P <0,05). Koenzym Q10, który jest składnikiem łańcucha transportu elektronów i jest niezbędny do wytwarzania ATP podczas fosforylacji oksydacyjnej w mitochondriach. Statyny czy inhibitory reduktazy hydroksylo-metyloglutarylo-koenzymu A (HMA CoA) zakłócają produkcję kwasu mewalonowego, który jest prekursorem w syntezie koenzymu Q10.

U osób z niedoborem witaminy D opisywano również dysfunkcję mitochondriów, co przypisuje się niedoborowi wapnia wewnątrz mitochondriów lub niedoborowi funkcji enzymów szlaku oksydacyjnego (poprzez bezpośredni wpływ witaminy D na ekspresję genów enzymów lub białek).

Mukherjee i wsp. przeprowadzili badanie, w którym pisklęta były hodowane przez 3 do 4 tygodni na normalnej (z dodatkiem witaminy D) lub rachitogennej diecie. Zawartość Ca2+ w surowicy, tkance serca i mitochondriach serca była istotnie obniżona u piskląt odchowanych na diecie rachitogennej. W mitochondriach wyizolowanych z serc z niedoborem wapnia tempo oddychania w stanie 3 indukowanym difosforanem adenozyny i oddychania niezwiązanego z 2,4-dinitrofenolem było znacznie zmniejszone. do normy, co wskazuje, że powyższe zmiany są odwracalne W badaniu podłużnym zbadano wpływ terapii cholekalcyferolem na funkcje oksydacyjne mitochondriów szkieletowych u pacjentów z niedoborem witaminy D, stosując spektroskopię rezonansu magnetycznego 31 fosforu. Czas połowicznej regeneracji fosfokreatyny (t1/2PCr) był istotnie zmniejszyła się po leczeniu cholekalcyferolem u osób, co wskazuje na poprawę maksymalnej fosforylacji oksydacyjnej (34,44 ±8,18 sek. do 27,84 ±9,54 sek., P <0,001).

Tak więc witamina D może poprawiać zmiany w wydolności krążeniowo-oddechowej i funkcji mitochondriów, w których pośredniczą statyny, poprzez poprawę maszynerii enzymatycznej zaangażowanej w fosforylację oksydacyjną, która jest blokowana przez statyny. Innym proponowanym mechanizmem interakcji między statyną a witaminą D jest hamowanie przez statyny CYP3A4, który wykazuje aktywność 25-hydroksylazy in vitro. Niedobór witaminy D prowadzi do „preferencyjnego przetaczania” CYP3A4 do hydroksylacji witaminy D, zmniejszając w ten sposób dostępność CYP3A4 do metabolizmu statyn, co prowadzi do toksyczności indukowanej statynami.

W tym badaniu opisano wpływ suplementacji witaminą D na wywołaną symwastatyną zmianę wydolności krążeniowo-oddechowej oraz zawartość mitochondriów w mięśniach szkieletowych u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.