Effect van vitamine D-suppletie op inspanningsaanpassingen bij patiënten met statinetherapie

Statines, een klasse van hydroxylmethylglutaryl-co-enzym A-reductaseremmers die low-density lipoproteïne-cholesterol verlagen, worden vaak voorgeschreven aan patiënten met het metabool syndroom of patiënten met meerdere risicofactoren voor hart- en vaatziekten wanneer veranderingen in levensstijl de LDL-doelen niet bereiken om het risico op coronaire hartziekte morbiditeit en mortaliteit. De American Diabetes Association (ADA) beveelt statines met matige intensiteit aan voor patiënten met diabetes zonder aanvullende CVD-risicofactoren van >40 jaar. Statines worden op grote schaal voorgeschreven in combinatie met lichaamsbeweging om het risico op morbiditeit en mortaliteit door hart- en vaatziekten te verlagen. Elke 1 millimol per liter verlaging van LDL wordt in verband gebracht met een 10-20% verlaging van het risico op cardiovasculaire voorvallen en sterfte door alle oorzaken, terwijl elke 1 Metabool equivalent [MET] (3,5 milliliter zuurstof per kilogram lichaamsgewicht per minuut) toename van fitheid wordt in verband gebracht met een vermindering van 18% van de sterfte aan hart- en vaatziekten en een vermindering van 11-50% van de sterfte door alle oorzaken. Statines zijn over het algemeen veilig, maar myotoxiciteit, waaronder fatale rabdomyolyse, kan voorkomen. Hoewel ernstige spiergerelateerde bijwerkingen optreden bij <0,1% van de statinegebruikers, komen minder ernstige symptomen, zoals myalgie en spierkrampen, voor bij 1-7% van de gebruikers.

De mechanismen die statinemyopathie mediëren, zijn onduidelijk, maar mogelijkheden zijn onder meer een verlaagd sarcolemmaal of endoplasmatisch reticulumcholesterol, verminderde productie van geprenyleerde eiwitten, waaronder het mitochondriale elektronentransporteiwit co-enzym Q10, verminderd vetkatabolisme, verhoogde myocellulaire concentraties van cholesterol en plantensterolen, het niet herstellen van beschadigd skelet. spieren, vitamine D-tekort en ontstekingen. In toenemende mate is de belangstelling gericht op veranderd cellulair energiegebruik en mitochondriale disfunctie, waarbij de disfunctie paden activeert die leiden tot spieratrofie. Hoewel de mechanismen slecht worden begrepen, is aangetoond dat sommige statines (simvastatine, atorvastatine, fluvastatine) het mitochondriale gehalte van de skeletspieren en het oxidatieve vermogen bij mensen verminderen.

Sirvent et al evalueerden de mitochondriale functie en calciumsignalering in spieren van met statines behandelde patiënten, die al dan niet spiersymptomen vertonen, door respectievelijk oxygrafie en opname van calciumvonken. Patiënten die met statines werden behandeld, vertoonden een verslechtering van de mitochondriale ademhaling die voornamelijk betrekking had op het complex I van de ademhalingsketen en veranderde frequentie en amplitude van calciumvonken. De spierproblemen die werden waargenomen bij met statines behandelde patiënten lijken dus verband te houden met een verslechtering van de mitochondriale functie en homeostase van spiercalcium.

Mikus et al. onderzochten de effecten van simvastatine op veranderingen in de cardiorespiratoire conditie en de mitochondriale inhoud van de skeletspieren als reactie op aerobe training. De primaire uitkomsten waren cardiorespiratoire fitheid en mitochondriale inhoud van de skeletspieren (vastus lateralis) (citraatsynthase-enzymactiviteit). Zevenendertig deelnemers (oefening plus statines; n=18; alleen inspanning; n=19) voltooiden de studie. De cardiorespiratoire fitheid nam toe met 10% (P<0,05) als reactie op alleen lichaamstraining, maar werd afgezwakt door de toevoeging van simvastatine, wat resulteerde in een toename van slechts 1,5% (P<0,005 voor interactie per groep). Evenzo nam de skeletspiercitraatsynthase-activiteit toe met 13% in de groep die alleen oefende (P <0,05), maar nam af met 4,5% in de groep met simvastatine plus lichaamsbeweging (P <0,05). Verminderde cardiorespiratoire fitheid en mitochondriale functie is mogelijk het gevolg van Co-enzym Q10, dat een onderdeel is van de elektronentransportketen en onmisbaar is voor het genereren van ATP tijdens oxidatieve fosforylering in mitochondriën. Statines of hydroxyl-methylglutaryl co-enzym A (HMA CoA) reductaseremmers interfereren met de productie van mevalonzuur, dat een voorloper is in de synthese van co-enzym Q10.

Mitochondriale disfunctie is ook gemeld bij personen met vitamine D-deficiëntie, wat wordt toegeschreven aan intra-mitochondriale calciumdeficiëntie of een deficiënte enzymfunctie van de oxidatieve route (door direct effect van vitamine D op enzymgen- of eiwitexpressie).

Mukherjee et al voerden een studie uit waarin kuikens gedurende 3 tot 4 weken werden grootgebracht met ofwel een normaal (vitamine D aangevuld) of een rahitogeen dieet. Het Ca2+-gehalte van het serum, het hartweefsel en de mitochondriën van het hart was significant verlaagd bij kuikens die werden grootgebracht op een rahitogeen dieet. In mitochondriën geïsoleerd uit calcium-deficiënte harten, was de snelheid van adenosinedifosfaat-geïnduceerde toestand 3-ademhaling en 2,4-dinitrofenol-ontkoppelde ademhaling significant verminderd. in een longitudinaal onderzoek werden de effecten van cholecalciferoltherapie op de mitochondriale oxidatieve functie van het skelet bij proefpersonen met vitamine D-deficiëntie onderzocht met behulp van 31Phosphorus magnetische resonantie spectroscopie. De fosfocreatine herstelhalfwaardetijd (t1/2PCr) was significant verminderd na cholecalciferoltherapie bij de proefpersonen, wat wijst op een verbetering van de maximale oxidatieve fosforylering (34,44 ± 8,18 sec tot 27,84 ± 9,54 sec, P < 0,001).

Vitamine D kan dus de statine-gemedieerde veranderingen in cardiorespiratoire fitheid en mitochondriale functie verbeteren door de enzymatische machinerie te verbeteren die betrokken is bij oxidatieve fosforylering die wordt geblokkeerd door statine. Een ander voorgesteld interactiemechanisme tussen statine en vitamine D is remming van CYP3A4 door statines, die in vitro 25-hydroxylase-activiteit vertonen. Vitamine D-deficiëntie leidt tot 'preferentiële shunting' van CYP3A4 voor hydroxylering van vitamine D, waardoor de beschikbaarheid van CYP3A4 voor statinemetabolisme afneemt, wat leidt tot statine-geïnduceerde toxiciteit.

Deze studie beschrijft het effect van vitamine D-suppletie op simvastatine-gemedieerde verandering in door inspanning gemedieerde cardiorespiratoire fitheid en mitochondriale inhoud van de skeletspieren bij volwassenen met diabetes type 2.