Einfluss einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Trainingsanpassung bei Patienten unter Statintherapie

Statine, eine Klasse von Hydroxyl-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitoren, die das Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin senken, werden häufig Patienten mit dem metabolischen Syndrom oder solchen mit mehreren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verschrieben, wenn Lebensstiländerungen die LDL-Ziele nicht erreichen, um das Risiko zu senken Morbidität und Mortalität koronarer Herzkrankheiten. Die American Diabetes Association (ADA) empfiehlt Statin mittlerer Intensität für Patienten mit Diabetes ohne zusätzliche kardiovaskuläre Risikofaktoren im Alter von > 40 Jahren. Statine werden häufig in Kombination mit körperlicher Betätigung verschrieben, um das Risiko für Morbidität und Mortalität bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu senken. Jede Reduzierung des LDL um 1 Millimol pro Liter ist mit einer 10–20 %igen Verringerung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse und der Gesamtmortalität verbunden, während jedes 1 metabolische Äquivalent [MET] (3,5 Milliliter Sauerstoff pro Kilogramm Körpergewicht pro Minute) ansteigt Fitness ist mit einer Reduzierung der Sterblichkeit durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen um 18 % und einer Reduzierung der Gesamtmortalität um 11–50 % verbunden. Statine sind im Allgemeinen sicher, es kann jedoch zu Myotoxizität, einschließlich tödlicher Rhabdomyolyse, kommen. Obwohl bei <0,1 % der Statinkonsumenten schwere muskelbezogene Nebenwirkungen auftreten, treten bei 1–7 % der Konsumenten weniger schwerwiegende Symptome wie Myalgie und Muskelkrämpfe auf.

Die Mechanismen, die eine Statin-Myopathie auslösen, sind unklar, aber mögliche Ursachen sind ein verringerter Cholesterinspiegel im Sarkolemmal- oder endoplasmatischen Retikulum, eine verringerte Produktion von prenylierten Proteinen, einschließlich des mitochondrialen Elektronentransportproteins Coenzym Q10, ein verringerter Fettabbau, erhöhte myozelluläre Konzentrationen von Cholesterin und Pflanzensterinen sowie ein Versagen bei der Reparatur beschädigter Skelette Muskeln, Vitamin-D-Mangel und Entzündungen. Das Interesse konzentriert sich zunehmend auf veränderte zelluläre Energienutzung und mitochondriale Dysfunktion, wobei die Dysfunktion Signalwege aktiviert, die zu Muskelatrophie führen. Obwohl die Mechanismen kaum verstanden sind, wurde gezeigt, dass einige Statine (Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin) den Mitochondriengehalt und die Oxidationskapazität der Skelettmuskulatur beim Menschen verringern.

Sirvent et al. untersuchten die Mitochondrienfunktion und die Kalziumsignalisierung in den Muskeln von mit Statinen behandelten Patienten, die Muskelsymptome zeigten oder nicht, durch Oxygraphie bzw. Aufzeichnung von Kalziumfunken. Patienten, die mit Statinen behandelt wurden, zeigten eine Beeinträchtigung der mitochondrialen Atmung, die hauptsächlich den Komplex I der Atmungskette betraf, und eine veränderte Frequenz und Amplitude von Kalziumfunken. Die bei mit Statin behandelten Patienten beobachteten Muskelprobleme scheinen daher mit einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion und der Muskelkalziumhomöostase zusammenzuhängen.

Mikus et al. untersuchten die Auswirkungen von Simvastatin auf Veränderungen der kardiorespiratorischen Fitness und des Mitochondriengehalts der Skelettmuskulatur als Reaktion auf Aerobic-Training. Die primären Ergebnisse waren die kardiorespiratorische Fitness und der Mitochondriengehalt der Skelettmuskulatur (Vastus lateralis) (Citrat-Synthase-Enzymaktivität). Siebenunddreißig Teilnehmer (Sport plus Statine; n=18; nur Sport; n=19) schlossen die Studie ab. Die kardiorespiratorische Fitness stieg als Reaktion auf körperliches Training allein um 10 % (P < 0,05), wurde jedoch durch die Zugabe von Simvastatin abgeschwächt, was nur zu einem Anstieg von 1,5 % führte (P < 0,005 für Gruppen-Zeit-Interaktion). In ähnlicher Weise erhöhte sich die Citrat-Synthase-Aktivität der Skelettmuskulatur um 13 % in der reinen Trainingsgruppe (P < 0,05), sank jedoch um 4,5 % in der Simvastatin plus Trainingsgruppe (P < 0,05). Eine beeinträchtigte kardiorespiratorische Fitness und Mitochondrienfunktion ist möglicherweise auf eine Verringerung zurückzuführen Coenzym Q10, das Bestandteil der Elektronentransportkette ist und für die ATP-Erzeugung während der oxidativen Phosphorylierung in Mitochondrien unverzichtbar ist. Statine oder Hydroxyl-Methylglutaryl-Coenzym-A (HMA-CoA)-Reduktase-Inhibitoren beeinträchtigen die Produktion von Mevalonsäure, einer Vorstufe bei der Synthese von Coenzym Q10.

Bei Personen mit Vitamin-D-Mangel wurde auch über eine mitochondriale Dysfunktion berichtet, die auf einen intramitochondrialen Kalziummangel oder eine mangelhafte Enzymfunktion des oxidativen Weges (durch direkte Wirkung von Vitamin D auf die Expression von Enzymgenen oder Proteinen) zurückgeführt wurde.

Mukherjee et al. führten eine Studie durch, in der Küken drei bis vier Wochen lang entweder mit einer normalen (mit Vitamin D ergänzten) oder einer rachitogenen Diät aufgezogen wurden. Der Ca2+-Gehalt des Serums, des Herzgewebes und der Herzmitochondrien war bei Küken, die mit einer rachitogenen Diät aufgezogen wurden, signifikant verringert. In Mitochondrien, die aus Herzen mit Calciummangel isoliert wurden, war die Rate der Adenosindiphosphat-induzierten Atmung im Zustand 3 und der 2,4-Dinitrophenol-entkoppelten Atmung signifikant verringert. Wenn Küken mit Vitamin-D-Mangel oral Vitamin D3 verabreicht wurde, kehrten der Serumcalciumspiegel und die Atmungsrate im Zustand 3 zurück In einer Längsschnittstudie wurden die Auswirkungen einer Cholecalciferol-Therapie auf die mitochondriale Oxidationsfunktion des Skeletts bei Probanden mit Vitamin-D-Mangel mithilfe von 31Phosphor-Magnetresonanzspektroskopie untersucht. Die Halbwertszeit der Phosphokreatin-Erholung (t1/2PCr) war signifikant nach Cholecalciferol-Therapie bei den Probanden reduziert, was auf eine Verbesserung der maximalen oxidativen Phosphorylierung hinweist (34,44 ± 8,18 Sek. auf 27,84 ± 9,54 Sek., P < 0,001).

Somit kann Vitamin D die Statin-vermittelten Veränderungen der kardiorespiratorischen Fitness und der Mitochondrienfunktion verbessern, indem es die enzymatische Maschinerie verbessert, die an der oxidativen Phosphorylierung beteiligt ist, die durch Statin blockiert wird. Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus der Wechselwirkung zwischen Statin und Vitamin D ist die Hemmung von CYP3A4 durch Statine, die in vitro eine 25-Hydroxylase-Aktivität zeigen. Ein Vitamin-D-Mangel führt zu einem „bevorzugten Shunting“ von CYP3A4 zur Hydroxylierung von Vitamin D, wodurch die Verfügbarkeit von CYP3A4 für den Statinstoffwechsel verringert wird, was zu statininduzierter Toxizität führt.

Diese Studie beschreibt die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die durch Simvastatin vermittelte Veränderung der belastungsbedingten kardiorespiratorischen Fitness und des Mitochondriengehalts der Skelettmuskulatur bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes.