Effekt av vitamin D-tilskudd på treningstilpasninger hos pasienter på statinterapi

Statiner, en klasse av hydroksylmetylglutaryl-koenzym A-reduktasehemmere som senker lipoproteinkolesterol med lav tetthet, forskrives vanligvis til pasienter med det metabolske syndromet eller de med risikofaktorer for flere kardiovaskulære sykdommer når livsstilsendringer ikke oppnår LDL-mål for å redusere risikoen for koronar hjertesykdom sykelighet og dødelighet. American Diabetes Association (ADA) anbefaler statiner med moderat intensitet for pasienter med diabetes uten ytterligere CVD-risikofaktorer i alderen >40. Statiner er mye foreskrevet i kombinasjon med trening for å redusere risikoen for sykelighet og dødelighet av kardiovaskulær sykdom. Hver 1 millimol per liter reduksjon i LDL er assosiert med en 10-20 % reduksjon i risiko for kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker, mens hver 1 Metabolsk ekvivalent [MET] (3,5 milliliter oksygen per kilo kroppsvekt per minutt) øker i fitness er assosiert med en 18 % reduksjon i dødelighet av hjerte- og karsykdommer og en 11-50 % reduksjon i dødelighet av alle årsaker. Statiner er generelt trygge, men myotoksisitet, inkludert dødelig rabdomyolyse kan forekomme. Selv om alvorlige muskelrelaterte bivirkninger forekommer hos <0,1 % av statinbrukerne, forekommer mindre alvorlige symptomer, som myalgi og muskelkramper, hos 1-7 % av brukerne.

Mekanismene som medierer statinmyopati er uklare, men mulighetene inkluderer redusert sarcolemmal eller endoplasmatisk retikulumkolesterol, redusert produksjon av prenylerte proteiner inkludert mitokondriell elektrontransportprotein-koenzym Q10, redusert fettkatabolisme, økte myocellulære konsentrasjoner av kolesterol og planteskadede steroler, svikt i å reparere skjelett. muskel, vitamin D-mangel og betennelse. I økende grad har interessen fokusert på endret cellulær energibruk og mitokondriell dysfunksjon, med dysfunksjonsaktiverende veier som fører til muskelatrofi. Selv om mekanismene er dårlig forstått, har noen statiner (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) vist seg å redusere skjelettmuskulaturens mitokondrieinnhold og oksidativ kapasitet hos mennesker.

Sirvent et al evaluerte mitokondriell funksjon og kalsiumsignalering i muskler hos pasienter behandlet med statiner, som viser eller ikke har muskelsymptomer, ved henholdsvis oksygrafi og registrering av kalsiumgnister. Pasienter behandlet med statiner viste svekkelse av mitokondriell respirasjon som hovedsakelig involverte komplekset I i respirasjonskjeden og endret frekvens og amplitude av kalsiumgnister. Muskelproblemene observert hos statinbehandlede pasienter ser derfor ut til å være relatert til svekkelse av mitokondriefunksjon og muskelkalsiumhomeostase.

Mikus et al undersøkte effekten av simvastatin på endringer i kardiorespiratorisk kondisjon og skjelettmuskulatur mitokondrieinnhold som respons på aerob treningstrening. De primære resultatene var kardiorespiratorisk kondisjon og skjelettmuskulatur (vastus lateralis) mitokondrieinnhold (sitratsyntase-enzymaktivitet). Trettisju deltakere (trening pluss statiner; n=18; kun trening; n=19) fullførte studien. Kardiorespiratorisk kondisjon økte med 10 % (P<0,05) som respons på treningstrening alene, men ble sløvet ved tilsetning av simvastatin, noe som resulterte i bare en 1,5 % økning (P<0,005 for interaksjon etter tid). Tilsvarende økte skjelettmuskelsitratsyntaseaktiviteten med 13 % i gruppen som bare trente (P <0,05), men redusert med 4,5 % i simvastatin pluss treningsgruppen (P<0,05 ) Nedsatt kardiorespiratorisk kondisjon og mitokondriell funksjon skyldes muligens reduksjon i Koenzym Q10, som er en komponent i elektrontransportkjeden og er uunnværlig for generering av ATP under oksidativ fosforylering i mitokondrier. Statiner eller hydroksyl-metylglutaryl koenzym A (HMA CoA) reduktasehemmere forstyrrer produksjonen av mevalonsyre, som er en forløper i syntesen av koenzym Q10.

Mitokondriell dysfunksjon er også rapportert hos individer med vitamin D-mangel som har blitt tilskrevet intra-mitokondriell kalsiummangel eller mangelfull enzymfunksjon i den oksidative veien (ved direkte effekt av vitamin D på enzymgenet eller proteinekspresjonen).

Mukherjee et al utførte en studie der kyllinger ble oppdrettet i 3 til 4 uker enten på et normalt (vitamin D-supplert) eller et rachitogent kosthold. Ca2+-innholdet i serum, hjertevev og hjertemitokondrier ble signifikant redusert hos kyllinger som ble oppdratt på et rachitogent kosthold. I mitokondrier isolert fra hjerter med kalsiummangel, ble frekvensen av adenosindifosfatindusert tilstand 3 respirasjon og 2,4-Dinitrofenol ukoblet respirasjon betydelig redusert. til normal, noe som indikerer at endringene ovenfor er reversible I en longitudinell studie ble effekten av kolekalsiferolbehandling på skjelettmitokondriell oksidativ funksjon hos personer med vitamin D-mangel ved bruk av 31Phosphorus magnetisk resonansspektroskopi undersøkt. Halvtiden for utvinning av fosfokreatin var signifikant (t1/2PCr) redusert etter kolekalsiferolbehandling hos forsøkspersonene, noe som indikerer en forbedring i maksimal oksidativ fosforylering (34,44 ±8,18 sek til 27,84 ±9,54 sek, P <.001).

D-vitamin kan således forbedre de statinmedierte endringene i kardiorespiratorisk kondisjon og mitokondriell funksjon ved å forbedre det enzymatiske maskineriet involvert i oksidativ fosforylering som blokkeres av statin. En annen foreslått mekanisme for interaksjon mellom statin og vitamin D er hemming av CYP3A4 av statiner, som viser 25-hydroksylaseaktivitet in vitro. Vitamin D-mangel fører til "foretrukket shunting" av CYP3A4 for hydroksylering av vitamin D, og ​​reduserer dermed tilgjengeligheten av CYP3A4 for statinmetabolisme som fører til statinindusert toksisitet.

Denne studien beskriver effekten av vitamin D-tilskudd på simvastatin-mediert endring i treningsmediert kardiorespiratorisk kondisjon og skjelettmuskel-mitokondrieinnhold hos voksne med type 2-diabetes.