Effekt av vitamin D-tillskott på träningsanpassningar hos patienter på statinterapi

Statiner, en klass av hydroxylmetylglutaryl-koenzym A-reduktashämmare som sänker lågdensitetslipoproteinkolesterol, skrivs vanligen ut till patienter med det metabola syndromet eller de med riskfaktorer för flera hjärt-kärlsjukdomar när livsstilsförändringar misslyckas med att uppnå LDL-mål för att minska risken för kranskärlssjukdom morbiditet och dödlighet. American Diabetes Association (ADA) rekommenderar statiner med måttlig intensitet för patienter med diabetes utan ytterligare CVD-riskfaktorer i åldern >40. Statiner förskrivs i stor utsträckning i kombination med träning för att minska risken för morbiditet och dödlighet i kardiovaskulär sjukdom. Varje 1millimol per liter minskning av LDL är associerad med en 10-20% minskning av risken för kardiovaskulära händelser och dödlighet av alla orsaker, medan var 1 Metabolisk ekvivalent [MET] (3,5 milliliter syre per kilo kroppsvikt per minut) ökar i fitness är förknippat med en 18 % minskning av dödligheten i hjärt-kärlsjukdomar och en 11-50 % minskning av dödligheten av alla orsaker. Statiner är i allmänhet säkra, men myotoxicitet, inklusive dödlig rabdomyolys kan förekomma. Även om allvarliga muskelrelaterade biverkningar förekommer hos <0,1 % av statinanvändarna, förekommer mindre allvarliga symtom, såsom myalgi och muskelkramper, hos 1-7 % av användarna.

Mekanismerna som medierar statinmyopati är oklara, men möjligheter inkluderar minskat sarkolemmal eller endoplasmatisk retikulumkolesterol, minskad produktion av prenylerade proteiner inklusive mitokondriella elektrontransportproteinet koenzym Q10, minskad fettkatabolism, ökade myocellulära koncentrationer av kolesterol och växtskada, misslyckande med att reparera skelettskador. muskler, D-vitaminbrist och inflammation. Alltmer har intresset fokuserats på förändrad cellulär energianvändning och mitokondriell dysfunktion, med dysfunktionsaktiverande vägar som leder till muskelatrofi. Även om mekanismerna är dåligt förstådda, har vissa statiner (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) visat sig minska skelettmuskulaturens mitokondrieinnehåll och oxidativ kapacitet hos människor.

Sirvent et al utvärderade mitokondriell funktion och kalciumsignalering i muskler hos patienter som behandlats med statiner, som uppvisar eller inte muskelsymtom, genom oxygrafi respektive registrering av kalciumgnistor. Patienter som behandlats med statiner visade försämring av mitokondriell andning som huvudsakligen involverade komplexet I i andningskedjan och förändrad frekvens och amplitud av kalciumgnistor. De muskelproblem som observerats hos statinbehandlade patienter verkar således vara relaterade till försämring av mitokondriell funktion och muskelkalciumhomeostas.

Mikus et al undersökte effekterna av simvastatin på förändringar i kardiorespiratorisk kondition och skelettmuskelmitokondrieinnehåll som svar på aerob träning. De primära resultaten var kardiorespiratorisk kondition och skelettmuskel (vastus lateralis) mitokondrieinnehåll (citratsyntas enzymaktivitet). Trettiosju deltagare (motion plus statiner; n=18; endast träning; n=19) slutförde studien. Kardiorespiratorisk kondition ökade med 10 % (P<0,05) som svar på enbart träningsträning, men avtrubbades av tillsatsen av simvastatin, vilket resulterade i endast en ökning på 1,5 % (P<0,005 för interaktion i grupp efter tid). På liknande sätt ökade skelettmuskulaturens citratsyntasaktivitet med 13 % i gruppen som endast tränade (P <0,05), men minskade med 4,5 % i simvastatin plus träningsgruppen (P<0,05 ). Nedsatt kardiorespiratorisk kondition och mitokondriell funktion beror möjligen på minskning av Koenzym Q10, som är en komponent i elektrontransportkedjan och är oumbärlig för generering av ATP under oxidativ fosforylering i mitokondrier. Statiner eller hydroxyl-metylglutaryl koenzym A (HMA CoA) reduktashämmare stör produktionen av mevalonsyra, som är en prekursor i syntesen av koenzym Q10.

Mitokondriell dysfunktion har också rapporterats hos individer med D-vitaminbrist, vilket har tillskrivits intramitokondriell kalciumbrist eller bristfällig enzymfunktion i den oxidativa vägen (genom direkt effekt av vitamin D på enzymgenen eller proteinuttrycket).

Mukherjee et al genomförde en studie där kycklingar föddes upp under 3 till 4 veckor, antingen på en normal diet (tillskott av D-vitamin) eller en rakitogen diet. Ca2+-innehållet i serum, hjärtvävnad och hjärtmitokondrier minskade signifikant hos kycklingar som fötts upp på en rachitogen diet. I mitokondrier isolerade från hjärtan med kalciumbrist minskade graden av adenosindifosfatinducerad andning tillstånd 3 och 2,4-dinitrofenol okopplad andning signifikant. När kycklingar med D-vitaminbrist oralt doserades med vitamin D3, återvände serumkalciumnivån och tillstånd 3 andningshastigheten. till det normala, vilket indikerar att ovanstående förändringar är reversibla. I en longitudinell studie undersöktes effekterna av kolekalciferolbehandling på skelettmitokondriell oxidativ funktion hos personer med D-vitaminbrist med hjälp av 31Phosphorus magnetisk resonansspektroskopi. Fosfokreatinåterhämtningens halvtid (t1/2PCr) var signifikant minskat efter kolekalciferolbehandling hos försökspersonerna, vilket tyder på en förbättring av maximal oxidativ fosforylering (34,44 ±8,18 sek till 27,84 ±9,54 sek, P < 0,001).

Således kan D-vitamin förbättra de statinförmedlade förändringarna i kardiorespiratorisk kondition och mitokondriell funktion genom att förbättra det enzymatiska maskineriet som är involverat i oxidativ fosforylering som blockeras av statin. En annan föreslagen mekanism för interaktion mellan statin och vitamin D är hämning av CYP3A4 av statiner, som uppvisar 25-hydroxylasaktivitet in vitro. Vitamin D-brist leder till "preferentiell shunting" av CYP3A4 för hydroxylering av vitamin D, vilket minskar tillgängligheten av CYP3A4 för statinmetabolism, vilket leder till statininducerad toxicitet.

Denna studie beskriver effekten av vitamin D-tillskott på simvastatinmedierad förändring i träningsmedierad kardiorespiratorisk kondition och skelettmuskelmitokondrieinnehåll hos vuxna med typ 2-diabetes.