Effetto della supplementazione di vitamina D sugli adattamenti all'esercizio nei pazienti in terapia con statine

Le statine, una classe di inibitori dell'idrossilmetilglutaril-coenzima A reduttasi che abbassano il colesterolo delle lipoproteine ​​a bassa densità, sono comunemente prescritte a pazienti con sindrome metabolica o a quelli con molteplici fattori di rischio di malattie cardiovascolari quando i cambiamenti dello stile di vita non riescono a raggiungere gli obiettivi LDL per ridurre il rischio di morbilità e mortalità per malattia coronarica. L'American Diabetes Association (ADA) raccomanda statine a intensità moderata per i pazienti con diabete senza ulteriori fattori di rischio CVD di età >40 anni. Le statine sono ampiamente prescritte in combinazione con l'esercizio fisico per ridurre il rischio di morbilità e mortalità per malattie cardiovascolari. Ogni millimole per litro di riduzione di LDL è associato a una riduzione del 10-20% del rischio di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause, mentre ogni 1 equivalente metabolico [MET] (3,5 millilitri di ossigeno per chilogrammo di peso corporeo al minuto) aumenta di la forma fisica è associata a una riduzione del 18% della mortalità per malattie cardiovascolari ea una riduzione dell'11-50% della mortalità per tutte le cause. Le statine sono generalmente sicure, ma può verificarsi miotossicità, inclusa la rabdomiolisi fatale. Sebbene gravi effetti collaterali correlati ai muscoli si verifichino in meno dello 0,1% degli utilizzatori di statine, sintomi meno gravi, come mialgia e crampi muscolari, si verificano nell'1-7% degli utilizzatori.

I meccanismi che mediano la miopatia da statine non sono chiari, ma le possibilità includono una riduzione del colesterolo del reticolo sarcolemmale o endoplasmatico, una ridotta produzione di proteine ​​prenilate tra cui il coenzima Q10 della proteina mitocondriale di trasporto degli elettroni, un ridotto catabolismo dei grassi, un aumento delle concentrazioni miocellulari di colesterolo e steroli vegetali, l'incapacità di riparare i danni scheletrici muscolo, carenza di vitamina D e infiammazione. L'interesse si è concentrato sempre di più sull'uso alterato dell'energia cellulare e sulla disfunzione mitocondriale, con le vie di attivazione della disfunzione che portano all'atrofia muscolare. Sebbene i meccanismi siano poco conosciuti, è stato dimostrato che alcune statine (simvastatina, atorvastatina, fluvastatina) riducono il contenuto mitocondriale del muscolo scheletrico e la capacità ossidativa nell'uomo.

Sirvent et al hanno valutato la funzione mitocondriale e la segnalazione del calcio nei muscoli di pazienti trattati con statine, che presentano o meno sintomi muscolari, rispettivamente mediante ossigrafia e registrazione delle scintille di calcio. I pazienti trattati con statine hanno mostrato compromissione della respirazione mitocondriale che ha coinvolto principalmente il complesso I della catena respiratoria e frequenza e ampiezza alterate delle scintille di calcio. I problemi muscolari osservati nei pazienti trattati con statine sembrano quindi essere correlati alla compromissione della funzione mitocondriale e all'omeostasi del calcio muscolare.

Mikus et al. hanno esaminato gli effetti della simvastatina sui cambiamenti nella forma cardiorespiratoria e sul contenuto mitocondriale del muscolo scheletrico in risposta all'allenamento aerobico. Gli esiti primari erano il fitness cardiorespiratorio e il contenuto mitocondriale del muscolo scheletrico (vastus lateralis) (attività dell'enzima citrato sintasi). Trentasette partecipanti (esercizio più statine; n=18; solo esercizio; n=19) hanno completato lo studio. La forma fisica cardiorespiratoria è aumentata del 10% (P<0,05) in risposta al solo esercizio fisico, ma è stata attenuata dall'aggiunta di simvastatina, con un conseguente aumento solo dell'1,5% (P<0,005 per l'interazione di gruppo in base al tempo). Allo stesso modo, l'attività della citrato sintasi del muscolo scheletrico è aumentata del 13% nel gruppo solo esercizio (P <0,05), ma è diminuita del 4,5% nel gruppo simvastatina più esercizio (P <0,05). Coenzima Q10, che è un componente della catena di trasporto degli elettroni ed è indispensabile per la generazione di ATP durante la fosforilazione ossidativa nei mitocondri. Le statine o gli inibitori dell'idrossil-metilglutaril coenzima A (HMA CoA) reduttasi interferiscono con la produzione di acido mevalonico, che è un precursore nella sintesi del coenzima Q10.

La disfunzione mitocondriale è stata segnalata anche in individui carenti di vitamina D che è stata attribuita alla carenza di calcio intra-mitocondriale o alla funzione enzimatica carente della via ossidativa (per effetto diretto della vitamina D sul gene dell'enzima o sull'espressione proteica).

Mukherjee et al. hanno condotto uno studio in cui i pulcini sono stati allevati per 3 o 4 settimane con una dieta normale (con integrazione di vitamina D) o rachitogenica. Il contenuto di Ca2+ del siero, del tessuto cardiaco e dei mitocondri cardiaci era significativamente diminuito nei pulcini allevati con una dieta rachitogena. Nei mitocondri isolati da cuori carenti di calcio, il tasso di respirazione allo stato 3 indotto dall'adenosina difosfato e la respirazione disaccoppiata del 2,4-dinitrofenolo erano significativamente diminuiti. alla normalità indicando che i cambiamenti di cui sopra sono reversibili In uno studio longitudinale, sono stati esaminati gli effetti della terapia con colecalciferolo sulla funzione ossidativa mitocondriale scheletrica in soggetti carenti di vitamina D utilizzando la spettroscopia di risonanza magnetica 31Phosphorus. L'emivita di recupero della fosfocreatina (t1/2PCr) è stata significativamente ridotto dopo la terapia con colecalciferolo nei soggetti che indicano un miglioramento della massima fosforilazione ossidativa (da 34,44 ±8,18 sec a 27,84 ±9,54 sec, P <.001).

Pertanto, la vitamina D può migliorare i cambiamenti mediati dalle statine nella forma fisica cardiorespiratoria e nella funzione mitocondriale migliorando il meccanismo enzimatico coinvolto nella fosforilazione ossidativa che è bloccato dalla statina. Un altro meccanismo proposto di interazione tra statina e vitamina D è l'inibizione del CYP3A4 da parte delle statine, che in vitro mostra l'attività della 25-idrossilasi. La carenza di vitamina D porta allo "shunt preferenziale" del CYP3A4 per l'idrossilazione della vitamina D, riducendo così la disponibilità del CYP3A4 per il metabolismo delle statine che porta alla tossicità indotta dalle statine.

Questo studio descrive l'effetto dell'integrazione di vitamina D sul cambiamento mediato dalla simvastatina nella forma fisica cardiorespiratoria mediata dall'esercizio e sul contenuto mitocondriale del muscolo scheletrico negli adulti con diabete di tipo 2.