D-vitamiinilisän vaikutus statiinihoitoa saavien potilaiden harjoitussopeutumiseen

Statiineja, hydroksyylimetyyliglutaryyli-koentsyymi A -reduktaasin estäjiä, jotka alentavat matalatiheyksisten lipoproteiinikolesterolia, määrätään yleisesti potilaille, joilla on metabolinen oireyhtymä tai joilla on useita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, kun elämäntapojen muutoksilla ei saavuteta LDL-tavoitteita vähentääkseen riskiä sepelvaltimotautien sairastuvuus ja kuolleisuus. American Diabetes Association (ADA) suosittelee kohtalaisen voimakkuuden statiinia diabeetikoille, joilla ei ole yli 40-vuotiaille CVD-riskitekijöitä. Statiineja määrätään laajalti yhdessä liikunnan kanssa sydän- ja verisuonitautien sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi. Jokainen 1 millimooli litraa kohti laskee LDL:ää 10-20 %:lla riskiä sairastua sydän- ja verisuonitapahtumiin ja kaikkiin syihin liittyvään kuolleisuuteen, kun taas jokainen aineenvaihduntaekvivalentti [MET] (3,5 millilitraa happea painokiloa kohti minuutissa) lisää kuntoon liittyy 18 %:n vähennys sydän- ja verisuonisairauksien kuolleisuuteen ja 11-50 %:n lasku kaikista syistä. Statiinit ovat yleensä turvallisia, mutta myotoksisuutta, mukaan lukien kuolemaan johtava rabdomyolyysi, voi esiintyä. Vaikka vakavia lihaksiin liittyviä sivuvaikutuksia esiintyy <0,1 %:lla statiinin käyttäjistä, vähemmän vakavia oireita, kuten lihaskipua ja lihaskrampit, esiintyy 1–7 %:lla käyttäjistä.

Statiinimyopatiaa välittävät mekanismit ovat epäselviä, mutta mahdollisuuksiin kuuluu vähentynyt sarkolemmal- tai endoplasminen verkkokolesteroli, vähentynyt prenyloitujen proteiinien tuotanto, mukaan lukien mitokondrion elektronikuljetusproteiinin koentsyymi Q10, vähentynyt rasvan katabolia, lisääntyneet kolesterolin ja kasvisterolien pitoisuudet myosellussa, vaurioituneen luuston korjaamisen epäonnistuminen. lihasten, D-vitamiinin puutos ja tulehdukset. Yhä useammin kiinnostus on kohdistunut muuttuneeseen solujen energiankäyttöön ja mitokondrioiden toimintahäiriöihin, jolloin toimintahäiriöt aktivoivat lihasten surkastumista. Vaikka mekanismit ovat huonosti ymmärrettyjä, joidenkin statiinien (simvastatiini, atorvastatiini, fluvastatiini) on osoitettu vähentävän luustolihasten mitokondrioiden määrää ja oksidatiivista kapasiteettia ihmisillä.

Sirvent ym. arvioivat mitokondrioiden toimintaa ja kalsiumsignalointia statiineilla hoidettujen potilaiden lihaksissa, joilla on lihasoireita tai ei, vastaavasti oksigrafialla ja kirjaamalla kalsiumkipinöitä. Statiinilla hoidetuilla potilailla havaittiin mitokondriohengityksen heikkenemistä, johon liittyi pääasiassa hengitysketjun kompleksi I ja kalsiumkipinöiden taajuus ja amplitudi. Statiinilla hoidetuilla potilailla havaitut lihasongelmat näyttävät siten liittyvän mitokondrioiden toiminnan ja lihasten kalsiumin homeostaasin heikkenemiseen.

Mikus ym. tutkivat simvastatiinin vaikutuksia sydän- ja hengityselinten kuntoon ja luustolihasten mitokondriopitoisuuteen vasteena aerobiseen harjoitteluun. Ensisijaiset tulokset olivat sydän- ja hengityselimistön kunto ja luurankolihasten (vastus lateralis) mitokondriopitoisuus (sitraattisyntaasientsyymiaktiivisuus). Kolmekymmentäseitsemän osallistujaa (harjoitus plus statiinit; n = 18; vain harjoitus; n = 19) suoritti tutkimuksen. Sydän-hengityskunto parani 10 % (P < 0,05) vasteena pelkkään harjoitteluun, mutta simvastatiinin lisäys heikensi sitä, mikä johti vain 1,5 %:n nousuun (P < 0,005 ryhmä-ajan vuorovaikutuksessa). Samoin luustolihaksen sitraattisyntaasiaktiivisuus kasvoi 13 % pelkän harjoituksen ryhmässä (P <0,05), mutta laski 4,5 % simvastatiini plus harjoitusryhmässä (P < 0,05 ). Koentsyymi Q10, joka on osa elektronien kuljetusketjua ja on välttämätön ATP:n syntymiselle oksidatiivisen fosforylaation aikana mitokondrioissa. Statiinit tai hydroksyyli-metyyliglutaryylikoentsyymi A:n (HMA CoA) reduktaasin estäjät häiritsevät mevalonihapon tuotantoa, joka on koentsyymi Q10:n synteesin esiaste.

Mitokondrioiden toimintahäiriöitä on raportoitu myös yksilöillä, joilla on D-vitamiinin puutos, minkä on katsottu johtuvan mitokondrion sisäisestä kalsiumin puutteesta tai oksidatiivisen reitin puutteellisesta entsyymitoiminnasta (D-vitamiinin suoralla vaikutuksella entsyymigeenin tai proteiinin ilmentymiseen).

Mukherjee ym. suorittivat tutkimuksen, jossa poikasia kasvatettiin 3-4 viikon ajan joko normaalilla (täydennetty D-vitamiinilla) tai rakitogeenisellä ruokavaliolla. Seerumin, sydänkudoksen ja sydämen mitokondrioiden Ca2+-pitoisuus aleni merkittävästi rakitogeenisellä ruokavaliolla kasvatetuilla kananpoikoilla. Kalsiumin puutteesta kärsivistä sydämistä eristetyissä mitokondrioissa adenosiinidifosfaatin aiheuttaman tilan 3 hengitys ja 2,4-dinitrofenolista riippumaton hengitys hidastuivat merkittävästi. Kun D-vitamiinin puutteesta kärsiville poikasille annettiin suun kautta D3-vitamiinia, seerumin kalsiumtaso ja tilan 3 hengitystaajuus palautuivat. normaaliksi, mikä osoittaa, että yllä olevat muutokset ovat palautuvia Pitkittäistutkimuksessa tutkittiin kolekalsiferolihoidon vaikutuksia luuston mitokondrioiden oksidatiiviseen toimintaan D-vitamiinin puutteesta kärsivillä koehenkilöillä käyttämällä 31-fosforimagneettiresonanssispektroskopiaa. vähentynyt kolekalsiferolihoidon jälkeen koehenkilöillä, mikä viittaa maksimaalisen oksidatiivisen fosforylaation paranemiseen (34,44 ± 8,18 s - 27,84 ± 9,54 s, P < 0,001).

Siten D-vitamiini voi parantaa statiinivälitteisiä muutoksia kardiorespiratorisessa kunnossa ja mitokondrioiden toiminnassa parantamalla entsymaattista koneistoa, joka osallistuu oksidatiiviseen fosforylaatioon, jonka statiini estää. Toinen ehdotettu statiinin ja D-vitamiinin vuorovaikutusmekanismi on CYP3A4:n esto statiinien toimesta, mikä osoittaa 25-hydroksylaasiaktiivisuutta in vitro. D-vitamiinin puutos johtaa CYP3A4:n "ensisijaiseen shunttiin" D-vitamiinin hydroksylaatiossa, mikä vähentää CYP3A4:n saatavuutta statiinien metaboliaan, mikä johtaa statiinin aiheuttamaan toksisuuteen.

Tässä tutkimuksessa kuvataan D-vitamiinilisän vaikutusta simvastatiinivälitteiseen muutokseen liikuntavälitteisessä kardiorespiratorisessa kunnossa ja luustolihasten mitokondriopitoisuudessa tyypin 2 diabetesta sairastavilla aikuisilla.