Effekt af D-vitamintilskud på træningstilpasninger hos patienter på statinterapi

Statiner, en klasse af hydroxylmethylglutaryl-coenzym A-reduktasehæmmere, der sænker lavdensitetslipoproteinkolesterol, ordineres almindeligvis til patienter med det metaboliske syndrom eller dem med risikofaktorer for flere hjertekarsygdomme, når livsstilsændringer ikke opnår LDL-mål for at reducere risikoen for koronar hjertesygdom sygelighed og dødelighed. American Diabetes Association (ADA) anbefaler statiner med moderat intensitet til patienter med diabetes uden yderligere CVD-risikofaktorer i alderen >40. Statiner ordineres i vid udstrækning i kombination med træning for at sænke risikoen for morbiditet og dødelighed af hjertekarsygdomme. Hver 1 millimol pr. liter reduktion i LDL er forbundet med en 10-20 % reduktion i risikoen for kardiovaskulære hændelser og dødelighed af alle årsager, mens hver 1 Metabolic ækvivalent [MET] (3,5 milliliter ilt pr. kilogram kropsvægt pr. minut) stigning i fitness er forbundet med en 18 % reduktion i dødeligheden af ​​hjertekarsygdomme og en 11-50 % reduktion i dødeligheden af ​​alle årsager. Statiner er generelt sikre, men myotoksicitet, herunder dødelig rabdomyolyse, kan forekomme. Selvom alvorlige muskelrelaterede bivirkninger forekommer hos <0,1 % af statinbrugerne, forekommer mindre alvorlige symptomer, såsom myalgi og muskelkramper, hos 1-7 % af brugerne.

Mekanismerne, der medierer statinmyopati, er uklare, men mulighederne omfatter nedsat sarcolemmal eller endoplasmatisk reticulum kolesterol, reduceret produktion af prenylerede proteiner, herunder mitokondrielt elektrontransportprotein coenzym Q10, reduceret fedtkatabolisme, øgede myocellulære koncentrationer af kolesterol og plantesteroler, manglende reparation af skelet. muskler, D-vitaminmangel og betændelse. I stigende grad har interessen fokuseret på ændret cellulært energiforbrug og mitokondriel dysfunktion, hvor dysfunktionsaktiverende veje fører til muskelatrofi. Selvom mekanismerne er dårligt forstået, har nogle statiner (simvastatin, atorvastatin, fluvastatin) vist sig at reducere skeletmuskulaturens mitokondrieindhold og oxidative kapacitet hos mennesker.

Sirvent et al evaluerede mitokondriel funktion og calciumsignalering i muskler hos patienter behandlet med statiner, som viser eller ej muskelsymptomer, ved henholdsvis oxygrafi og registrering af calciumgnister. Patienter behandlet med statiner viste svækkelse af mitokondriel respiration, der primært involverede komplekset I af respirationskæden og ændret frekvens og amplitude af calciumgnister. De muskelproblemer, der er observeret hos statinbehandlede patienter, ser således ud til at være relateret til svækkelse af mitokondriel funktion og muskelcalciumhomeostase.

Mikus et al undersøgte virkningerne af simvastatin på ændringer i kardiorespiratorisk kondition og mitokondrieindhold i skeletmuskel som reaktion på aerob træning. De primære resultater var kardiorespiratorisk fitness og skeletmuskulatur (vastus lateralis) mitokondrieindhold (citratsyntase-enzymaktivitet). 37 deltagere (motion plus statiner; n=18; kun motion; n=19) gennemførte undersøgelsen. Kardiorespiratorisk kondition steg med 10 % (P<0,05) som svar på træningstræning alene, men blev sløvet ved tilsætning af simvastatin, hvilket kun resulterede i en stigning på 1,5 % (P<0,005 for tidsinteraktion). Tilsvarende steg skeletmuskulaturens citratsyntaseaktivitet med 13 % i gruppen med kun træning (P <0,05), men faldt med 4,5 % i simvastatin plus træningsgruppen (P<0,05 ) Nedsat kardiorespiratorisk kondition og mitokondriefunktion skyldes muligvis reduktion i Coenzym Q10, som er en komponent i elektrontransportkæden og er uundværlig for generering af ATP under oxidativ phosphorylering i mitokondrier. Statiner eller hydroxyl-methylglutaryl coenzym A (HMA CoA) reduktasehæmmere interfererer med produktionen af ​​mevalonsyre, som er en forløber i syntesen af ​​coenzym Q10.

Mitokondriel dysfunktion er også blevet rapporteret hos personer med D-vitaminmangel, hvilket er blevet tilskrevet intra-mitokondriel calciummangel eller mangelfuld enzymfunktion af den oxidative vej (ved direkte effekt af D-vitamin på enzymgenet eller proteinekspression).

Mukherjee et al gennemførte en undersøgelse, hvor kyllinger blev opdrættet i 3 til 4 uger enten på en normal (D-vitamintilskud) eller en rachitogen diæt. Ca2+-indholdet i serum, hjertevæv og hjertemitokondrier blev signifikant reduceret hos kyllinger opdrættet på en rachitogen diæt. I mitokondrier isoleret fra hjerter med calciummangel var hastigheden af ​​adenosindiphosphat-induceret tilstand 3-respiration og 2,4-Dinitrophenol-ukoblet respiration signifikant nedsat. Da kyllinger med D-vitamin blev oralt doseret med D3-vitamin, vendte serumcalciumniveauet og tilstand 3-respirationshastigheden tilbage. til normal, hvilket indikerer, at ovennævnte ændringer er reversible. I en longitudinel undersøgelse blev virkningerne af cholecalciferol-terapi på skelet mitokondriel oxidativ funktion hos personer med D-vitaminmangel ved brug af 31Phosphorus magnetisk resonansspektroskopi undersøgt. Phosphocreatin restitutionshalvtiden (t1/2PCr) var signifikant reduceret efter cholecalciferolbehandling hos forsøgspersonerne, hvilket indikerer en forbedring i maksimal oxidativ fosforylering (34,44 ±8,18 sek. til 27,84 ±9,54 sek., P <.001).

D-vitamin kan således forbedre de statinmedierede ændringer i kardiorespiratorisk kondition og mitokondriefunktion ved at forbedre det enzymatiske maskineri involveret i oxidativ fosforylering, som blokeres af statin. En anden foreslået mekanisme for interaktion mellem statin og D-vitamin er hæmning af CYP3A4 af statiner, som viser 25-hydroxylaseaktivitet in vitro. Vitamin D-mangel fører til 'præferentiel shunting' af CYP3A4 til hydroxylering af D-vitamin, hvilket reducerer tilgængeligheden af ​​CYP3A4 til statinmetabolisme, hvilket fører til statin-induceret toksicitet.

Denne undersøgelse beskriver effekten af ​​D-vitamintilskud på simvastatinmedieret ændring i træningsmedieret kardiorespiratorisk kondition og mitokondrieindhold i skeletmuskler hos voksne med type 2-diabetes.