Влияние добавок витамина D на адаптацию к физическим нагрузкам у пациентов, получающих статины

Статины, класс ингибиторов гидроксилметилглутарил-кофермента А-редуктазы, которые снижают уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, обычно назначают пациентам с метаболическим синдромом или пациентам с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, когда изменения образа жизни не позволяют достичь целевых значений ЛПНП для снижения риска заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца. Американская диабетическая ассоциация (ADA) рекомендует статины умеренной интенсивности для пациентов с диабетом без дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте старше 40 лет. Статины широко назначают в сочетании с физическими упражнениями для снижения риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Каждый 1 миллимоль на литр снижения ЛПНП связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин на 10-20%, в то время как каждый 1 метаболический эквивалент [МЕТ] (3,5 миллилитра кислорода на килограмм массы тела в минуту) увеличивает фитнес связан со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 18% и снижением смертности от всех причин на 11–50%. Статины, как правило, безопасны, но могут возникать миотоксичность, включая фатальный рабдомиолиз. Хотя серьезные побочные эффекты, связанные с мышцами, возникают у <0,1% пользователей статинов, менее тяжелые симптомы, такие как миалгия и мышечные судороги, возникают у 1-7% пользователей.

Механизмы, опосредующие статиновую миопатию, неясны, но возможные варианты включают снижение уровня холестерина в сарколемме или эндоплазматическом ретикулуме, снижение продукции пренилированных белков, включая митохондриальный белок-транспортер электронов коэнзим Q10, снижение катаболизма жиров, повышение концентрации холестерина и растительных стеролов в миоцеллюлярах, неспособность восстановить поврежденный скелет. мышцы, дефицит витамина D и воспаление. Все больше внимания уделяется изменению использования клеточной энергии и митохондриальной дисфункции, при этом дисфункция активирует пути, ведущие к мышечной атрофии. Хотя механизмы плохо изучены, было показано, что некоторые статины (симвастатин, аторвастатин, флувастатин) снижают содержание митохондрий в скелетных мышцах и окислительную способность у людей.

Sirvent et al оценивали митохондриальную функцию и передачу сигналов кальция в мышцах пациентов, получавших статины, с наличием или отсутствием мышечных симптомов с помощью оксиграфии и записи кальциевых разрядов соответственно. У пациентов, получавших статины, наблюдалось нарушение митохондриального дыхания, включающее преимущественно I комплекс дыхательной цепи, изменение частоты и амплитуды кальциевых разрядов. Таким образом, проблемы с мышцами, наблюдаемые у пациентов, получавших статины, связаны с нарушением функции митохондрий и гомеостаза кальция в мышцах.

Mikus и соавт. исследовали влияние симвастатина на изменения кардиореспираторной выносливости и содержания митохондрий в скелетных мышцах в ответ на аэробные упражнения. Первичными результатами были состояние кардиореспираторной системы и содержание митохондрий в скелетных мышцах (латеральной широкой мышце бедра) (активность фермента цитратсинтазы). Исследование завершили 37 участников (упражнения плюс статины; n=18; только упражнения; n=19). Кардиореспираторная выносливость увеличилась на 10 % (P<0,05) в ответ на одни только физические упражнения, но была снижена при добавлении симвастатина, что привело к увеличению только на 1,5 % (P<0,005 для группы по времени взаимодействия). Точно так же активность цитратсинтазы в скелетных мышцах увеличилась на 13% в группе, получавшей только упражнения (P<0,05), но снизилась на 4,5% в группе, получавшей симвастатин в сочетании с упражнениями (P<0,05). Коэнзим Q10, который является компонентом цепи переноса электронов и необходим для образования АТФ при окислительном фосфорилировании в митохондриях. Статины или ингибиторы гидроксил-метилглутарилкоэнзима А (ГМА-КоА) редуктазы препятствуют выработке мевалоновой кислоты, которая является предшественником в синтезе коэнзима Q10.

Сообщалось также о митохондриальной дисфункции у лиц с дефицитом витамина D, которая была связана с дефицитом внутримитохондриального кальция или недостаточной функцией фермента окислительного пути (путем прямого воздействия витамина D на ферментный ген или экспрессию белка).

Mukherjee et al. провели исследование, в ходе которого цыплят выращивали в течение 3–4 недель либо на обычном (с добавлением витамина D), либо на рахитогенном рационе. Содержание Ca2+ в сыворотке, ткани сердца и митохондриях сердца было значительно снижено у цыплят, выращенных на рахитогенной диете. В митохондриях, выделенных из сердца с дефицитом кальция, частота индуцированного аденозиндифосфатом дыхания в состоянии 3 и несвязанного дыхания с 2,4-динитрофенолом была значительно снижена. Когда цыплятам с дефицитом витамина D перорально вводили витамин D3, уровень кальция в сыворотке и частота дыхания в состоянии 3 возвращались. до нормального, что указывает на то, что вышеуказанные изменения являются обратимыми. В лонгитюдном исследовании влияние терапии холекальциферолом на окислительную функцию скелетных митохондрий у субъектов с дефицитом витамина D с помощью магнитно-резонансной спектроскопии 31Phosphorus было изучено. Период полувыведения фосфокреатина (t1/2PCr) значительно снижается после терапии холекальциферолом у субъектов, что указывает на улучшение максимального окислительного фосфорилирования (с 34,44 ± 8,18 с до 27,84 ± 9,54 с, P <0,001).

Таким образом, витамин D может улучшать опосредованные статинами изменения кардиореспираторной функции и функции митохондрий за счет улучшения ферментативного механизма, участвующего в окислительном фосфорилировании, которое блокируется статинами. Другим предполагаемым механизмом взаимодействия статинов и витамина D является ингибирование CYP3A4 статинами, которые проявляют 25-гидроксилазную активность in vitro. Дефицит витамина D приводит к «предпочтительному шунтированию» CYP3A4 для гидроксилирования витамина D, что снижает доступность CYP3A4 для метаболизма статинов, что приводит к индуцированной статинами токсичности.

В этом исследовании описывается влияние добавок витамина D на опосредованные симвастатином изменения кардиореспираторной выносливости и содержания митохондрий в скелетных мышцах у взрослых с диабетом 2 типа.