Efeito da suplementação de vitamina D nas adaptações ao exercício em pacientes em tratamento com estatina

As estatinas, uma classe de inibidores da hidroxila metilglutaril-coenzima A redutase que reduzem o colesterol de lipoproteína de baixa densidade, são comumente prescritas para pacientes com síndrome metabólica ou para aqueles com múltiplos fatores de risco para doenças cardiovasculares quando as mudanças no estilo de vida não atingem as metas de LDL para reduzir o risco de morbidade e mortalidade por doença coronariana. A American Diabetes Association (ADA) recomenda estatina de intensidade moderada para pacientes com diabetes sem fatores de risco adicionais de DCV com idade > 40 anos. As estatinas são amplamente prescritas em combinação com exercícios para diminuir o risco de morbidade e mortalidade por doença cardiovascular. Cada redução de 1 milimol por litro no LDL está associada a uma redução de 10-20% no risco de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas, enquanto cada 1 equivalente metabólico [MET] (3,5 mililitros de oxigênio por quilograma de peso corporal por minuto) aumenta em o condicionamento físico está associado a uma redução de 18% na mortalidade por doenças cardiovasculares e uma redução de 11-50% na mortalidade por todas as causas. As estatinas são geralmente seguras, mas pode ocorrer miotoxicidade, incluindo rabdomiólise fatal. Embora efeitos colaterais musculares graves ocorram em <0,1% dos usuários de estatina, sintomas menos graves, como mialgia e cãibras musculares, ocorrem em 1-7% dos usuários.

Os mecanismos que medeiam a miopatia por estatina não são claros, mas as possibilidades incluem diminuição do colesterol sarcolemal ou do retículo endoplasmático, produção reduzida de proteínas preniladas, incluindo a coenzima Q10 da proteína de transporte de elétrons mitocondrial, catabolismo de gordura reduzido, aumento das concentrações miocelulares de colesterol e esteróis vegetais, falha na reparação esquelética danificada muscular, deficiência de vitamina D e inflamação. Cada vez mais, o interesse tem se concentrado no uso alterado de energia celular e na disfunção mitocondrial, com a disfunção ativando vias que levam à atrofia muscular. Embora os mecanismos sejam pouco compreendidos, algumas estatinas (sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina) demonstraram reduzir o conteúdo mitocondrial do músculo esquelético e a capacidade oxidativa em humanos.

Sirvent et al avaliaram a função mitocondrial e a sinalização de cálcio em músculos de pacientes tratados com estatinas, apresentando ou não sintomas musculares, por oxigrafia e registro de centelhas de cálcio, respectivamente. Os pacientes tratados com estatinas apresentaram comprometimento da respiração mitocondrial que envolvia principalmente o complexo I da cadeia respiratória e alteração da frequência e amplitude dos disparos de cálcio. Os problemas musculares observados em pacientes tratados com estatina parecem, portanto, estar relacionados ao comprometimento da função mitocondrial e da homeostase do cálcio muscular.

Mikus et al examinaram os efeitos da sinvastatina nas mudanças na aptidão cardiorrespiratória e no conteúdo mitocondrial do músculo esquelético em resposta ao treinamento de exercícios aeróbicos. Os desfechos primários foram aptidão cardiorrespiratória e conteúdo mitocondrial do músculo esquelético (vasto lateral) (atividade da enzima citrato sintase). Trinta e sete participantes (exercício mais estatinas; n=18; somente exercício; n=19) completaram o estudo. A aptidão cardiorrespiratória aumentou 10% (P<0,05) em resposta apenas ao treinamento físico, mas foi reduzida pela adição de sinvastatina, resultando em apenas um aumento de 1,5% (P<0,005 para interação grupo por tempo). Da mesma forma, a atividade da citrato sintase do músculo esquelético aumentou 13% no grupo apenas exercício (P <0,05), mas diminuiu 4,5% no grupo sinvastatina mais exercício (P <0,05). Coenzima Q10, que é um componente da cadeia de transporte de elétrons e é indispensável para a geração de ATP durante a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias. As estatinas ou os inibidores da hidroxil-metilglutaril coenzima A (HMA CoA) redutase interferem na produção de ácido mevalônico, que é um precursor na síntese da coenzima Q10.

A disfunção mitocondrial também foi relatada em indivíduos com deficiência de vitamina D, que foi atribuída à deficiência de cálcio intramitocondrial ou à função enzimática deficiente da via oxidativa (por efeito direto da vitamina D no gene da enzima ou na expressão da proteína).

Mukherjee et al conduziram um estudo no qual pintos foram criados por 3 a 4 semanas em uma dieta normal (suplementada com vitamina D) ou raquitogênica. O conteúdo de Ca2+ do soro, tecido cardíaco e mitocôndrias cardíacas diminuiu significativamente em pintos criados com dieta raquitogênica. Em mitocôndrias isoladas de corações com deficiência de cálcio, a taxa de respiração do estado 3 induzida por difosfato de adenosina e respiração desacoplada de 2,4-dinitrofenol foram significativamente diminuídas. ao normal indicando que as alterações acima são reversíveis Em um estudo longitudinal, os efeitos da terapia com colecalciferol na função oxidativa mitocondrial esquelética em indivíduos com deficiência de vitamina D usando espectroscopia de ressonância magnética de 31Phosphorus foram examinados. O tempo médio de recuperação da fosfocreatina (t1/2PCr) foi significativamente reduzido após a terapia com colecalciferol nos indivíduos indicando uma melhora na fosforilação oxidativa máxima (34,44 ±8,18 seg para 27,84 ±9,54 seg, P <0,001).

Assim, a vitamina D pode melhorar as alterações mediadas pelas estatinas na aptidão cardiorrespiratória e na função mitocondrial, melhorando a maquinaria enzimática envolvida na fosforilação oxidativa que é bloqueada pela estatina. Outro mecanismo proposto de interação entre estatina e vitamina D é a inibição do CYP3A4 pelas estatinas, que exibe atividade de 25-hidroxilase in vitro. A deficiência de vitamina D leva ao 'shunt preferencial' do CYP3A4 para a hidroxilação da vitamina D, diminuindo assim a disponibilidade do CYP3A4 para o metabolismo das estatinas, levando à toxicidade induzida pelas estatinas.

Este estudo descreve o efeito da suplementação de vitamina D na alteração mediada pela sinvastatina na aptidão cardiorrespiratória mediada pelo exercício e no conteúdo mitocondrial do músculo esquelético em adultos com diabetes tipo 2.