スタチン療法を受けている患者の運動適応に対するビタミンD補給の効果

低比重リポタンパク質コレステロールを低下させるヒドロキシルメチルグルタリル補酵素Aレダクターゼ阻害剤の一種であるスタチンは、メタボリックシンドロームの患者や複数の心血管疾患の危険因子を持つ患者に対し、ライフスタイルの変更によって肝疾患のリスクを軽減するためのLDL目標を達成できない場合に一般的に処方される。冠状動脈性心疾患の罹患率と死亡率。 米国糖尿病協会（ADA）は、追加のCVD危険因子を持たない40歳以上の糖尿病患者に中強度のスタチンを推奨しています。スタチンは心血管疾患の罹患率と死亡率を下げるために運動と組み合わせて広く処方されています。 LDL が 1 ミリモル/リットル減少するたびに、心血管イベントおよび全死因死亡のリスクが 10 ～ 20% 減少しますが、代謝当量 [MET] (体重 1 キログラムあたり 1 分間に 3.5 ミリモルの酸素) が 1 増えるごとに、フィットネスは、心血管疾患死亡率の 18% 減少、全死因死亡率の 11 ～ 50% 減少と関連しています。スタチンは一般に安全ですが、致死的な横紋筋融解症などの筋毒性が発生する可能性があります。 重度の筋肉関連の副作用はスタチン使用者の 0.1% 未満で発生しますが、筋肉痛や筋肉けいれんなどのそれほど重度ではない症状は使用者の 1 ～ 7% で発生します。

スタチンミオパチーを媒介するメカニズムは不明であるが、可能性としては、筋鞘または小胞体コレステロールの減少、ミトコンドリア電子伝達タンパク質コエンザイムQ10を含むプレニル化タンパク質の産生の減少、脂肪異化作用の減少、コレステロールおよび植物ステロールの筋細胞濃度の増加、損傷した骨格の修復の失敗が含まれる。筋肉、ビタミンD欠乏、炎症。 細胞エネルギー利用の変化とミトコンドリアの機能不全にますます関心が集まっており、その機能不全により筋萎縮が引き起こされる活性化経路が注目されています。 メカニズムはほとんど理解されていませんが、一部のスタチン (シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン) は、ヒトの骨格筋のミトコンドリア含有量と酸化能力を低下させることが示されています。

Sirventらは、筋肉症状を呈するか否かにかかわらず、スタチンで治療された患者の筋肉におけるミトコンドリア機能とカルシウムシグナル伝達を、オキシグラフィー検査とカルシウムスパークの記録によってそれぞれ評価した。 スタチンで治療された患者は、主に呼吸鎖の複合体 I に関与するミトコンドリア呼吸障害と、カルシウム スパークの周波数と振幅の変化を示しました。 したがって、スタチン治療を受けた患者で観察される筋肉の問題は、ミトコンドリア機能と筋肉のカルシウム恒常性の障害に関連しているようです。

Miraisらは、有酸素運動トレーニングに応じた心肺機能と骨格筋のミトコンドリア含有量の変化に対するシンバスタチンの影響を調べた。 主な結果は、心肺機能と骨格筋（外側広筋）のミトコンドリア含有量（クエン酸シンターゼ酵素活性）でした。 37 人の参加者 (運動とスタチン; n=18; 運動のみ; n=19) が研究を完了しました。 心肺機能のフィットネスは、運動トレーニングのみに反応して 10% (P<0.05) 増加しましたが、シンバスタチンの追加により鈍化し、わずか 1.5% の増加にとどまりました (時間ごとのグループの相互作用では P<0.005)。 同様に、骨格筋のクエン酸シンターゼ活性は、運動のみのグループでは 13% 増加しましたが (P <0.05)、シンバスタチンと運動のグループでは 4.5% 減少しました (P<0.05)。コエンザイムQ10は、電子伝達系の構成要素であり、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化中のATP生成に不可欠です。 スタチンまたはヒドロキシルメチルグルタリルコエンザイム A (HMA CoA) レダクターゼ阻害剤は、コエンザイム Q10 の合成の前駆体であるメバロン酸の生成を妨げます。

ミトコンドリアの機能不全は、ビタミン D 欠乏症の人でも報告されており、ミトコンドリア内のカルシウム欠乏または酸化経路の酵素機能の欠如（酵素遺伝子またはタンパク質の発現に対するビタミン D の直接的な影響による）に起因すると考えられています。

Mukherjeeらは、ヒナを通常の餌（ビタミンDを補充）またはラチトジェニックな餌で3～4週間飼育する研究を実施した。 血清、心臓組織、心臓ミトコンドリアの Ca2+ 含有量は、ラキトジェニック飼料で育てられた雛では大幅に減少しました。 カルシウム欠乏の心臓から単離されたミトコンドリアでは、アデノシン二リン酸によって誘発される状態3の呼吸と2,4-ジニトロフェノール非共役呼吸の割合が大幅に減少した。ビタミンD欠乏の雛にビタミンD3を経口投与すると、血清カルシウム濃度と状態3の呼吸数が回復した。正常まで回復したことは、上記の変化が可逆的であることを示しています。縦断的研究では、31リン磁気共鳴分光法を使用して、ビタミンD欠乏被験者の骨格ミトコンドリア酸化機能に対するコレカルシフェロール療法の効果が調べられました。被験者におけるコレカルシフェロール療法後の減少は、最大酸化的リン酸化の改善を示しました（34.44 ±8.18 秒から 27.84 ±9.54 秒、P <.001）。

したがって、ビタミンDは、スタチンによってブロックされる酸化的リン酸化に関与する酵素機構を改善することにより、心肺機能およびミトコンドリア機能におけるスタチン媒介の変化を改善する可能性がある。 スタチンとビタミン D の間の相互作用で提案されているもう 1 つのメカニズムは、スタチンによる CYP3A4 の阻害であり、これは in vitro で 25-ヒドロキシラーゼ活性を示します。 ビタミン D 欠乏症は、ビタミン D の水酸化のための CYP3A4 の「優先的分流」を引き起こし、その結果、スタチン代謝における CYP3A4 の利用可能性が低下し、スタチン誘発毒性につながります。

この研究では、2型糖尿病の成人における運動媒介心肺機能および骨格筋のミトコンドリア含有量におけるシンバスタチン媒介の変化に対するビタミンD補給の効果について説明しています。