Everolimus u pacientů s neuroendokrinními nádory pankreatu metastázujícími do jater dříve léčených chirurgicky

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít histologicky nebo patologicky potvrzený metastatický pankreatický neuroendokrinní tumor (nádory) nízkého nebo středního stupně do jater podle doporučení Klimstra
• Pacienti se musí zotavit z R0 nebo R1 resekce všech onemocnění (včetně resekce primárního primitivního neuroektodermálního tumoru [PNET], pokud je přítomen); pacienti mohli mít resekci plus mikrovlnnou nebo radiofrekvenční ablaci za předpokladu, že před ablací nebyla žádná ablovaná léze >= 5 cm
• Pacienti musí být během 4 až 8 týdnů od dokončení operace v době randomizace
• Pacienti musí mít k dispozici fixní metastatickou nádorovou tkáň zalitou v parafínu pro předložení k centrální kontrole; nutná biopsie jádra nebo chirurgické vzorky
• Pacienti musí mít pooperační počítačovou tomografii (CT) nebo magnetickou rezonanci (MRI) před randomizací a =< 4 týdny po dokončení operace k potvrzení stavu onemocnění; pacienti musí být schopni tolerovat zobrazení CT nebo MRI včetně kontrastních látek, jak to vyžaduje protokol
• Ženám ve fertilním věku a sexuálně aktivním mužům se musí důrazně doporučit, aby používaly uznávanou a vysoce účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržely pohlavního styku po dobu léčby až 8 týdnů po poslední dávce protokolární terapie; ženy ve fertilním věku, sexuálně aktivní muži a partnerky mužských účastníků by měli být informováni o riziku otěhotnění nebo zplodení dítěte během protokolární léčby; pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; pokud muž během účasti v této studii oplodní ženu, měl by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Předchozí léčba sunitinibem a/nebo cytotoxická chemoterapie je povolena za předpokladu, že poslední dávka byla > 30 dní před randomizací
• Předchozí chemoembolizace je povolena za předpokladu, že poslední dávka byla > 30 dnů před randomizací
• Celkový bilirubin = < 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5 X institucionální ULN
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek ústavní ULN nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min u pacientů s hladinami kreatininu nad 1,5 násobek ústavní normy
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mm^3
• Leukocyty >= 3000/mm^3
• Krevní destičky >= 100 000/mm^3
• Hemoglobin >= 9 g/dl

• Pacienti s následujícími příznaky v anamnéze do < 12 měsíců od randomizace nejsou vhodní

  • Arteriální tromboembolické příhody
  • Nestabilní angina pectoris
  • Infarkt myokardu
• Pacienti se známou anamnézou abnormální plicní funkce musí mít dokumentaci o difuzní kapacitě plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 50 % předpokládané hodnoty a saturaci kyslíkem (SaO2) > 87 % v klidu na vzduchu v místnosti =< 4 týdny před randomizací
• Pacienti s nevysvětlitelnými plicními infiltráty musí mít testy plicních funkcí v rámci ústavních limitů normálu =< 4 týdny před randomizací
• Pacienti s nedostatečně kontrolovaným diabetes mellitus definovaným hemoglobinem A1c (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě nejsou vhodní; u pacientů se známou anamnézou zhoršené glykémie nalačno nebo diabetes mellitus musí být během studie pečlivě sledována glykémie a antidiabetická léčba a podle potřeby upravena
• Pacienti nemusí během studijní léčby dostávat žádné další zkoumané látky; předchozí léčba jinou zkoumanou látkou je povolena za předpokladu, že poslední dávka byla >= 30 dní před randomizací
• Pacienti NESMÍ dostat živé atenuované vakcíny =< 1 týden před randomizací; pacientům by také mělo být doporučeno, aby během studie nedostávali živé oslabené vakcíny a vyhýbali se úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny; příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Pacienti musí mít očekávanou délku života >= 12 týdnů
• Pacientům je třeba doporučit, aby se vyhýbali lékům nebo potravinám, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodiny 3, podskupiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti již dříve dostávali everolimus
• Pacienti mají buď klinicky zjevné metastázy centrálního nervového systému nebo karcinomatózní meningitidu =< 6 měsíců před randomizací
• Ženy jsou těhotné nebo kojící; všechny ženy ve fertilním věku musí podstoupit krevní test do 2 týdnů před randomizací k vyloučení těhotenství
• Pacienti jsou chronicky léčeni kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy; jsou povoleny topické nebo inhalační kortikosteroidy
• Pacienti mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako everolimus
• Pacienti mají známou intoleranci nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Pacienti mají problémy s vstřebáváním, které by omezovaly schopnost absorbovat everolimus
• Pacienti mají v anamnéze nedodržování léčebných režimů nebo jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii

• Pacienti mají předchozí nebo souběžnou malignitu; výjimky jsou udělovány pro pacienty, kteří splňují některou z následujících podmínek:

  • nemelanomová rakovina kůže, in situ rakovina děložního čípku, rakovina prsu in situ nebo povrchová rakovina močového měchýře (neinvazivní papilární karcinom nebo karcinom in situ); NEBO
  • Předchozí malignita byla zcela odstraněna nebo odstraněna a pacient byl nepřetržitě bez onemocnění po dobu > 5 let

• Pacienti mají závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu =< 6 měsíců před randomizací, závažná nekontrolovaná srdeční arytmie nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV New York Heart Association
  • Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný virus hepatitidy B [HBV]-deoxyribonukleová kyselina [DNA] a/nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg], kvantifikovatelný virus hepatitidy C [HCV]-ribonukleová kyselina [RNA])
  • Aktivní, krvácející diatéza
• Pacienti mají v anamnéze séropozitivitu viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti prodělali trombotické příhody (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) =< 3 měsíce před randomizací
• Pacienti mají při randomizaci onemocnění jater, jako je cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida; pacienti se zvýšeným rizikem hepatitidy B nebo hepatitidy C musí být před randomizací vyšetřeni na hepatitidu
• Pacienti mají pokračující srdeční dysrytmii Národního institutu pro rakovinu (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 (v4.0) stupeň >= 2, nekontrolovanou fibrilaci síní jakéhokoli stupně nebo korigovaný interval QT (QTc) > 470 ms
• Pacienti mají v anamnéze na svůj věk závažnou poruchu funkce plic