Everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos de páncreas metastásicos al hígado tratados previamente con cirugía

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener tumores neuroendocrinos pancreáticos de grado bajo o intermedio metastásico confirmados histológica o patológicamente en el hígado según las pautas de Klimstra
• Los pacientes deben haberse recuperado de una resección R0 o R1 de toda la enfermedad (incluida la resección de un tumor neuroectodérmico primitivo primario [PNET], si está presente); los pacientes pueden haber tenido resección más ablación por microondas o radiofrecuencia, siempre que ninguna lesión ablacionada fuera >= 5 cm antes de la ablación
• Los pacientes deben estar dentro de las 4 a 8 semanas posteriores a la finalización de la cirugía en el momento de la aleatorización.
• Los pacientes deben tener tejido tumoral metastásico fijado en parafina disponible para su envío a revisión central; biopsia central o especímenes quirúrgicos requeridos
• Los pacientes deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética nuclear (RMN) postoperatorias antes de la aleatorización y =< 4 semanas después de la finalización de la cirugía para confirmar el estado de la enfermedad; los pacientes deben ser capaces de tolerar imágenes de TC o RM, incluidos los agentes de contraste, según lo requiera el protocolo
• Se debe recomendar encarecidamente a las mujeres en edad fértil y a los hombres sexualmente activos que utilicen un método anticonceptivo aceptado y altamente eficaz o que se abstengan de tener relaciones sexuales durante la duración de su tratamiento hasta 8 semanas después de su última dosis de la terapia del protocolo; se debe advertir a las mujeres en edad fértil, los hombres sexualmente activos y las parejas femeninas de los participantes masculinos sobre el riesgo de quedar embarazadas o engendrar un hijo mientras reciben el tratamiento del protocolo; si una mujer queda embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; si un hombre deja embarazada a una mujer mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato
• Se permite el tratamiento previo con sunitinib y/o quimioterapia citotóxica siempre que la última dosis haya sido > 30 días antes de la aleatorización
• Se permite la quimioembolización previa siempre que la última dosis haya sido > 30 días antes de la aleatorización
• Bilirrubina total =< 1,5 X límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 5 X LSN institucional
• Creatinina sérica =< 1,5 X ULN institucional o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina por encima de 1,5 X normal institucional
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm^3
• Leucocitos >= 3,000/mm^3
• Plaquetas >= 100.000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dL

• Los pacientes con antecedentes de lo siguiente dentro de =< 12 meses de la aleatorización no son elegibles

  • Eventos tromboembólicos arteriales
  • angina inestable
  • Infarto de miocardio
• Los pacientes con antecedentes conocidos de función pulmonar anormal deben tener documentación de capacidad de difusión del pulmón para monóxido de carbono (DLCO) de > 50 % del valor previsto y saturación de oxígeno (SaO2) de > 87 % en reposo con aire ambiente = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Los pacientes con infiltrados pulmonares inexplicables deben tener pruebas de función pulmonar dentro de los límites institucionales de normalidad = < 4 semanas antes de la aleatorización
• Los pacientes con diabetes mellitus mal controlada definida por hemoglobina A1c (HbA1c) > 8% a pesar de una terapia adecuada no son elegibles; los pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus deben someterse a un control estricto de la glucosa en sangre y del tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlos según sea necesario
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación durante el tratamiento del estudio; se permite el tratamiento previo con otro agente en investigación siempre que la última dosis haya sido >= 30 días antes de la aleatorización
• Los pacientes NO deben haber recibido vacunas vivas atenuadas = < 1 semana antes de la aleatorización; también se debe advertir a los pacientes que no reciban vacunas vivas atenuadas durante el estudio y que eviten el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas; ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Los pacientes deben tener una esperanza de vida >= 12 semanas
• Se debe advertir a los pacientes que eviten medicamentos o alimentos que se sabe que son potentes inhibidores o inductores del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4).

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los pacientes han recibido antes everolimus
• Los pacientes tienen metástasis clínicamente aparentes en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa = < 6 meses antes de la aleatorización
• Las mujeres están embarazadas o amamantando; todas las mujeres en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización para descartar el embarazo
• Los pacientes están en tratamiento crónico con corticosteroides u otros agentes inmunosupresores; Se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.
• Los pacientes tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a everolimus.
• Los pacientes tienen intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Los pacientes tienen problemas de absorción que limitarían la capacidad de absorber everolimus.
• Los pacientes tienen antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio.

• Los pacientes tienen una neoplasia maligna previa o concurrente; se hacen excepciones para los pacientes que cumplen alguna de las siguientes condiciones:

  • Cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ o cáncer de vejiga superficial (carcinoma papilar no invasivo o carcinoma in situ); O
  • Neoplasia maligna previa extirpada o extirpada por completo y el paciente ha estado continuamente libre de enfermedad durante > 5 años

• Los pacientes tienen condiciones médicas severas y/o no controladas tales como:

  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio = < 6 meses antes de la aleatorización, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
  • Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, virus de la hepatitis B cuantificable [VHB]-ácido desoxirribonucleico [ADN] y/o antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HbsAg], virus de la hepatitis C cuantificable [VHC]-ácido ribonucleico [ARN])
  • Diátesis hemorrágica activa
• Los pacientes tienen antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Los pacientes han experimentado eventos trombóticos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) = < 3 meses antes de la aleatorización
• Los pacientes tienen una enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente en el momento de la aleatorización; los pacientes con mayor riesgo de hepatitis B o hepatitis C deben someterse a pruebas de detección de hepatitis antes de la aleatorización
• Los pacientes tienen arritmia cardíaca en curso de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0 (v4.0) grado >= 2, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o intervalo QT (QTc) corregido > 470 mseg.
• Los pacientes tienen antecedentes de insuficiencia pulmonar grave para su edad.