Ewerolimus u pacjentów z guzami neuroendokrynnymi trzustki z przerzutami do wątroby po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub patologicznie potwierdzone przerzuty guza neuroendokrynnego trzustki o niskim lub pośrednim stopniu złośliwości do wątroby, zgodnie z wytycznymi Klimstry
• Pacjenci muszą być wyleczeni po resekcji R0 lub R1 wszystkich chorób (w tym resekcji pierwotnego prymitywnego guza neuroektodermalnego [PNET], jeśli występuje); pacjenci mogli mieć resekcję i ablację mikrofalami lub prądem o częstotliwości radiowej, pod warunkiem, że żadna ablowana zmiana nie była >= 5 cm przed ablacją
• Pacjenci muszą być w ciągu 4 do 8 tygodni od zakończenia operacji w momencie randomizacji
• Pacjenci muszą mieć utrwaloną tkankę guza z przerzutami zatopioną w parafinie, dostępną do przedłożenia do oceny centralnej; wymagana biopsja gruboigłowa lub próbki chirurgiczne
• Pacjenci muszą mieć pooperacyjną tomografię komputerową (CT) lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przed randomizacją i =< 4 tygodnie po zakończeniu operacji w celu potwierdzenia stanu choroby; pacjenci muszą być w stanie tolerować obrazowanie CT lub MRI, w tym środki kontrastowe, zgodnie z wymaganiami protokołu
• Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom aktywnym seksualnie należy zdecydowanie zalecić stosowanie akceptowanej i wysoce skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od współżycia seksualnego przez cały okres leczenia do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki protokołu leczenia; kobiety w wieku rozrodczym, aktywni seksualnie mężczyźni oraz partnerki uczestników płci męskiej powinni zostać poinformowani o ryzyku zajścia w ciążę lub spłodzenia dziecka podczas leczenia protokołem; jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; jeśli mężczyzna podczas udziału w tym badaniu zajdzie w ciążę z kobietą, powinien natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie sunitynibem i/lub chemioterapią cytotoksyczną, pod warunkiem że ostatnia dawka była > 30 dni przed randomizacją
• Dozwolona jest wcześniejsza chemoembolizacja, pod warunkiem że ostatnia dawka została podana > 30 dni przed randomizacją
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminiano-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5 X ULN w placówce
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x ULN w placówce lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny powyżej 1,5 x norma w placówce
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN
• Bezwzględna liczba neutrofilów >= 1500/mm^3
• Leukocyty >= 3000/mm^3
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Hemoglobina >= 9 g/dl

• Pacjenci, u których w ciągu =< 12 miesięcy od randomizacji wystąpiły następujące zdarzenia w wywiadzie, nie kwalifikują się

  • Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Zawał mięśnia sercowego
• Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową czynnością płuc muszą mieć udokumentowaną zdolność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) > 50% wartości należnej i wysycenie tlenem (SaO2) > 87% w spoczynku w powietrzu pokojowym = < 4 tygodnie przed randomizacją
• Pacjenci z niewyjaśnionymi naciekami w płucach muszą mieć wykonane badania czynnościowe płuc w granicach normy =< 4 tygodnie przed randomizacją
• Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą, definiowaną przez stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8% pomimo odpowiedniego leczenia, nie kwalifikują się; pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą muszą mieć ściśle monitorowane stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania i dostosowywane w razie potrzeby
• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków podczas leczenia w ramach badania; dozwolone jest wcześniejsze leczenie innym badanym środkiem, pod warunkiem że ostatnia dawka była >= 30 dni przed randomizacją
• Pacjenci NIE MOGLI otrzymać żywych atenuowanych szczepionek =< 1 tydzień przed randomizacją; pacjentów należy również poinformować, aby nie otrzymywali żywych atenuowanych szczepionek podczas badania i unikali bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1
• Oczekiwana długość życia pacjentów musi być >= 12 tygodni
• Pacjentom należy zalecić unikanie leków lub pokarmów, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4)

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci otrzymywali wcześniej ewerolimus
• Pacjenci mają widoczne klinicznie przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych =< 6 miesięcy przed randomizacją
• Kobiety są w ciąży lub karmią piersią; wszystkie kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść badanie krwi w ciągu 2 tygodni przed randomizacją, aby wykluczyć ciążę
• Pacjenci są przewlekle leczeni kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi; miejscowe lub wziewne kortykosteroidy są dozwolone
• Pacjenci mają historię reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do ewerolimusu
• Pacjenci mają znaną nietolerancję lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Pacjenci mają problemy z wchłanianiem, które ograniczają zdolność wchłaniania ewerolimusu
• Pacjenci mają historię nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub są uważani za potencjalnie niewiarygodnych lub nie będą w stanie ukończyć całego badania

• Pacjenci mają wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy; wyjątki dotyczą pacjentów, którzy spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

  • Nieczerniakowy rak skóry, rak szyjki macicy in situ, rak piersi in situ lub powierzchowny rak pęcherza moczowego (nieinwazyjny rak brodawkowaty lub rak in situ); LUB
  • Całkowicie wycięty lub usunięty wcześniejszy nowotwór złośliwy, a pacjent pozostaje wolny od choroby od ponad 5 lat

• Pacjenci cierpią na ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia, takie jak:

  • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed randomizacją, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu B [HBV] – kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] i/lub dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg], oznaczalny wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] – kwas rybonukleinowy [RNA])
  • Czynna skaza krwotoczna
• Pacjenci mieli w przeszłości seropozytywność związaną z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• U pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowe (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) =< 3 miesiące przed randomizacją
• Pacjenci cierpią na choroby wątroby, takie jak marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby w momencie randomizacji; Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C muszą zostać poddani badaniu przesiewowemu w kierunku zapalenia wątroby przed randomizacją
• U pacjentów występują zaburzenia rytmu serca wg klasyfikacji National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0 (v4.0) stopnia >= 2, niekontrolowane migotanie przedsionków dowolnego stopnia lub skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 ms
• Pacjenci mają historię ciężkiego upośledzenia czynności płuc w swoim wieku