Everolimus bij patiënten met neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier, uitgezaaid naar de lever, eerder behandeld met een operatie

INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten histologisch of pathologisch bevestigde gemetastaseerde neuro-endocriene tumor(en) van de pancreas van lage of middelmatige graad naar de lever hebben volgens de richtlijnen van Klimstra
• Patiënten moeten hersteld zijn van een R0- of R1-resectie van alle ziekten (inclusief resectie van een primaire primitieve neuroectodermale tumor [PNET] indien aanwezig); patiënten kunnen een resectie hebben gehad plus microgolf- of radiofrequente ablatie, op voorwaarde dat er vóór de ablatie geen geablateerde laesie >= 5 cm was
• Patiënten moeten binnen 4 tot 8 weken na voltooiing van de operatie zijn op het moment van randomisatie
• Patiënten moeten in paraffine ingebed gefixeerd metastatisch tumorweefsel beschikbaar hebben voor indiening voor centrale beoordeling; kernbiopsie of chirurgische monsters vereist
• Patiënten moeten postoperatieve computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) ondergaan voorafgaand aan randomisatie en =< 4 weken na voltooiing van de operatie om de ziektestatus te bevestigen; patiënten moeten CT- of MRI-beeldvorming inclusief contrastmiddelen kunnen verdragen, zoals vereist voor het protocol
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en seksueel actieve mannen moet sterk worden aangeraden een geaccepteerde en zeer effectieve methode van anticonceptie te gebruiken of zich te onthouden van geslachtsgemeenschap voor de duur van hun behandeling tot 8 weken na hun laatste dosis protocoltherapie; vrouwen die zwanger kunnen worden, seksueel actieve mannen en de vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers moeten worden geïnformeerd over het risico om zwanger te worden of een kind te verwekken terwijl ze een protocolbehandeling ondergaan; als een vrouw zwanger wordt terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; als een man een vrouw zwanger maakt terwijl hij aan dit onderzoek deelneemt, moet hij zijn behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Voorafgaande behandeling met sunitinib en/of cytotoxische chemotherapie is toegestaan, mits de laatste dosis > 30 dagen vóór randomisatie was
• Voorafgaande chemo-embolisatie is toegestaan, op voorwaarde dat de laatste dosis > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie was
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5 X institutionele ULN
• Serumcreatinine =< 1,5 x institutionele ULN of creatinineklaring >= 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden hoger dan 1,5 x institutionele normaalwaarde
• Nuchter serumcholesterol =< 300 mg/dL OF =< 7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden =< 2,5 x ULN
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mm^3
• Leukocyten >= 3.000/mm^3
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Hemoglobine >= 9 g/dL

• Patiënten met een voorgeschiedenis van het volgende binnen =< 12 maanden na randomisatie komen niet in aanmerking

  • Arteriële trombo-embolische gebeurtenissen
  • Instabiele angina
  • Myocardinfarct
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van abnormale longfunctie moeten documentatie hebben van diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) van > 50% voorspeld en zuurstofverzadiging (SaO2) van > 87% in rust op kamerlucht =< 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten met onverklaarbare longinfiltraten moeten longfunctietesten ondergaan binnen de institutionele grenzen van normaal =< 4 weken voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten met slecht gereguleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door hemoglobine A1c (HbA1c) > 8% ondanks adequate therapie komen niet in aanmerking; patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus moeten de bloedglucose en antidiabetische behandeling gedurende de hele studie nauwlettend gevolgd en indien nodig aangepast worden
• Het is mogelijk dat patiënten tijdens de studiebehandeling geen andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen; eerdere behandeling met een ander onderzoeksmiddel is toegestaan, mits de laatste dosis >= 30 dagen vóór randomisatie was
• Patiënten mogen GEEN levend verzwakt vaccin hebben gekregen =< 1 week voorafgaand aan randomisatie; patiënten moeten ook worden geadviseerd om tijdens het onderzoek geen levende verzwakte vaccins te krijgen en nauw contact te vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen; voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gele koorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 1
• Patiënten moeten een levensverwachting van >= 12 weken hebben
• Patiënten moeten worden geadviseerd om geneesmiddelen of voedingsmiddelen te vermijden waarvan bekend is dat ze krachtige cytochroom P450, familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4)-remmers of -inductoren zijn.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten hebben eerder everolimus gekregen
• Patiënten hebben klinisch duidelijke metastasen van het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Vrouwen zijn zwanger of geven borstvoeding; alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie een bloedtest ondergaan om zwangerschap uit te sluiten
• Patiënten worden chronisch behandeld met corticosteroïden of andere immunosuppressiva; Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als everolimus
• Patiënten hebben een bekende intolerantie of overgevoeligheid voor everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus)
• Patiënten hebben absorptieproblemen die het vermogen om everolimus te absorberen zouden beperken
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als potentieel onbetrouwbaar worden beschouwd of die niet in staat zullen zijn om de volledige studie af te ronden

• Patiënten hebben een eerdere of gelijktijdige maligniteit; uitzonderingen worden gemaakt voor patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • Niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker in situ, borstkanker in situ of oppervlakkige blaaskanker (niet-invasief papillair carcinoom of carcinoom in situ); OF
  • Eerdere maligniteit volledig weggesneden of verwijderd en patiënt is gedurende meer dan 5 jaar continu ziektevrij geweest

• Patiënten hebben ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

  • Instabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct =< 6 maanden voorafgaand aan randomisatie, ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis of enige andere klinisch significante hartaandoening
  • Symptomatisch congestief hartfalen van klasse III of IV van de New York Heart Association
  • Actieve (acute of chronische) of ongecontroleerde ernstige infectie, leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte en chronische hepatitis (d.w.z. kwantificeerbaar hepatitis B-virus [HBV]-desoxyribonucleïnezuur [DNA] en/of positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg], kwantificeerbaar hepatitis C-virus [HCV]-ribonucleïnezuur [RNA])
  • Actieve, bloedende diathese
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Patiënten hebben trombotische voorvallen gehad (diepe veneuze trombose, longembolie) =< 3 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten hebben een leveraandoening zoals cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis bij randomisatie; patiënten met een verhoogd risico op hepatitis B of hepatitis C moeten voorafgaand aan randomisatie worden gescreend op hepatitis
• Patiënten hebben aanhoudende hartritmestoornissen van het National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0 (v4.0) graad >= 2, ongecontroleerde atriale fibrillatie van welke graad dan ook, of gecorrigeerd QT (QTc)-interval > 470 msec
• Patiënten hebben een voorgeschiedenis van ernstig verminderde longfunctie voor hun leeftijd