Everolimus bei Patienten mit neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse mit Lebermetastasen, die zuvor chirurgisch behandelt wurden

EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen gemäß den Klimstra-Richtlinien histologisch oder pathologisch bestätigte metastasierende niedrig- oder mittelgradige neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse in der Leber haben
• Die Patienten müssen sich von einer R0- oder R1-Resektion aller Erkrankungen erholt haben (einschließlich der Resektion eines primären primitiven neuroektodermalen Tumors [PNET], falls vorhanden); Patienten können eine Resektion plus Mikrowellen- oder Hochfrequenzablation erhalten haben, vorausgesetzt, dass vor der Ablation keine abgetragene Läsion >= 5 cm war
• Die Patienten müssen sich zum Zeitpunkt der Randomisierung innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Abschluss der Operation befinden
• Patienten müssen in Paraffin eingebettetes, fixiertes, metastasierendes Tumorgewebe zur Verfügung haben, das zur zentralen Überprüfung eingereicht werden kann; Stanzbiopsie oder chirurgische Proben erforderlich
• Patienten müssen vor der Randomisierung und = < 4 Wochen nach Abschluss der Operation eine postoperative Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) erhalten, um den Krankheitsstatus zu bestätigen; Patienten müssen in der Lage sein, CT- oder MRT-Bildgebung einschließlich Kontrastmittel, wie für das Protokoll erforderlich, zu tolerieren
• Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktiven Männern muss dringend geraten werden, eine anerkannte und hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden oder für die Dauer ihrer Behandlung bis 8 Wochen nach ihrer letzten Dosis der Protokolltherapie auf Geschlechtsverkehr zu verzichten; Frauen im gebärfähigen Alter, sexuell aktive Männer und die weiblichen Partner männlicher Teilnehmer sollten auf das Risiko hingewiesen werden, während der Protokollbehandlung schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen; sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Wenn ein Mann während der Teilnahme an dieser Studie eine Frau schwängert, sollte er unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren
• Eine vorherige Behandlung mit Sunitinib und/oder einer zytotoxischen Chemotherapie ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis lag > 30 Tage vor der Randomisierung
• Eine vorherige Chemoembolisation ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis lag > 30 Tage vor der Randomisierung
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5 x institutioneller ULN
• Serumkreatinin = < 1,5-facher institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten über dem 1,5-fachen des institutionellen Normalwertes
• Nüchtern-Serumcholesterin = < 300 mg/dL ODER = < 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride = < 2,5 x ULN
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mm^3
• Leukozyten >= 3.000/mm^3
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Hämoglobin >= 9 g/dl

• Patienten mit einer der folgenden Vorgeschichten innerhalb von =< 12 Monaten nach der Randomisierung sind nicht teilnahmeberechtigt

  • Arterielle thromboembolische Ereignisse
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzinfarkt
• Patienten mit bekannter Lungenfunktionsstörung in der Anamnese müssen eine dokumentierte Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) von > 50 % des Sollwerts und eine Sauerstoffsättigung (SaO2) von > 87 % in Ruhe an Raumluft haben = < 4 Wochen vor der Randomisierung
• Bei Patienten mit ungeklärten Lungeninfiltraten müssen Lungenfunktionstests innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalbereichs durchgeführt werden = < 4 Wochen vor der Randomisierung
• Patienten mit schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1c (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie, sind nicht geeignet; Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus müssen der Blutzucker und die antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden
• Patienten dürfen während der Studienbehandlung keine anderen Prüfpräparate erhalten; eine vorherige Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis lag >= 30 Tage vor der Randomisierung
• Die Patienten dürfen KEINE attenuierten Lebendimpfstoffe =< 1 Woche vor der Randomisierung erhalten haben; Patienten sollten auch angewiesen werden, während der Studie keine attenuierten Lebendimpfstoffe zu erhalten und engen Kontakt mit anderen zu vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben; Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe sind intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
• Patienten müssen den Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 haben
• Die Patienten müssen eine Lebenserwartung >= 12 Wochen haben
• Den Patienten sollte geraten werden, Arzneimittel oder Lebensmittel zu meiden, die bekanntermaßen starke Hemmer oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) sind

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten haben zuvor Everolimus erhalten
• Die Patienten haben entweder klinisch offensichtliche Metastasen im Zentralnervensystem oder eine karzinomatöse Meningitis = < 6 Monate vor der Randomisierung
• Frauen sind schwanger oder stillen; Alle Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung einem Bluttest unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen
• Die Patienten werden dauerhaft mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt; topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
• Die Patienten haben eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Everolimus zurückzuführen sind
• Patienten mit bekannter Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus)
• Patienten haben Absorptionsprobleme, die die Fähigkeit zur Absorption von Everolimus einschränken würden
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen

• Patienten haben eine frühere oder gleichzeitige Malignität; Ausnahmen gelten für Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Zervixkrebs, Brustkrebs in situ oder oberflächlicher Blasenkrebs (nichtinvasives papilläres Karzinom oder Karzinom in situ); ODER
  • Frühere Malignität vollständig exzidiert oder entfernt und Patient seit > 5 Jahren ununterbrochen krankheitsfrei

• Patienten haben schwere und/oder unkontrollierte Erkrankungen wie:

  • Instabile Angina pectoris, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt = < 6 Monate vor der Randomisierung, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung und chronische Hepatitis (d. h. quantifizierbares Hepatitis-B-Virus [HBV]-Desoxyribonukleinsäure [DNA] und/oder positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg], quantifizierbares Hepatitis-C-Virus [HCV]-Ribonukleinsäure [RNA])
  • Aktive, blutende Diathese
• Die Patienten haben eine bekannte Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Patienten haben thrombotische Ereignisse (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) =< 3 Monate vor der Randomisierung erlitten
• Patienten mit Lebererkrankungen wie Zirrhose, chronisch aktiver Hepatitis oder chronisch persistierender Hepatitis bei Randomisierung; Patienten mit erhöhtem Risiko für Hepatitis B oder Hepatitis C müssen vor der Randomisierung auf Hepatitis untersucht werden
• Patienten haben anhaltende Herzrhythmusstörungen des National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 (v4.0) Grad >= 2, unkontrolliertes Vorhofflimmern jeden Grades oder korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 470 ms
• Die Patienten haben eine für ihr Alter stark eingeschränkte Lungenfunktion in der Vorgeschichte