Snášenlivost a účinnost tremelimumabu v kombinaci s gefitinibem u pacientů s NSCLC (GEFTREM)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytování písemného informovaného souhlasu;
2. pacientky nebo pacientky ve věku 18 let a více v době udělení souhlasu;
3. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 až 1 (příloha C) ;
4. Cytologicky nebo histologicky potvrzený NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR TK, o nichž je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR TKI (tj. G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q), jak je stanoveno lokálně pomocí dobře ověřené a robustní metodologie;
5. Předchozí objektivní klinický přínos definovaný buď částečným, úplným nebo SD (>/= 4 měsíce) po zahájení léčby EGFR TKI;
6. Pacienti mohli podstoupit chemoterapii první linie nebo chemoterapii mezi EGFR TKI a zařazením do studie, ale musí vykazovat systémovou objektivní progresi;
7. Vymývací období není vyžadováno u pacientů, kteří jsou v době vstupu do studie léčeni Gefitinibem. U pacientů léčených ireverzibilním EGFR TKI, chemoterapií, je vyžadována vymývací perioda alespoň 14 dní, u pacientů léčených erlotinibem alespoň 5 dní a u jiné léčby alespoň pět poločasů;
8. Lokálně pokročilé stadium IIIB není vhodné pro lokální terapii kurativního záměru nebo stadia IV (metastatického) onemocnění;
9. Alespoň jedna léze, která nebyla dříve ozářena a nebyla vybrána pro čerstvou biopsii během období screeningu studie, kterou lze na začátku přesně změřit jako >/= 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátký přístup >/= 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), která je vhodná pro přesná opakovaná měření;
10. Žádná standardní terapie se nepovažuje za vhodnou. Předchozí léčba chemoterapií není nařízena, pokud buď pacient léčbu chemoterapií odmítne, nebo pokud je podle názoru zkoušejícího přijatelné odložit léčbu chemoterapií;
11. Zotaveno ze všech toxicit spojených s předchozí léčbou, na přijatelný výchozí stav nebo podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (NCI CTCAE) Národního institutu pro rakovinu 0 nebo 1, s výjimkou toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko, jako je alopecie nebo vitiligo;

12. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin stanovená během 14 dnů před zařazením do studie definovaná jako:

    1. Počet krevních destiček >/= 100 000/mm3
    2. Absolutní počet neutrofilů >/= 1 500/mm3
    3. Hemoglobin >/= 9 g/dl
    4. Celkový bilirubin </= 1,5 × ULN (horní hranice normy)
    5. Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) </= 2,5 × ULN
    6. Kreatinin </=1,5krát ULN současně s clearance kreatininu >/= 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno Cockcroftovou a Gaultovou rovnicí); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5krát ULN
13. Negativní výsledky screeningových testů na virus lidské imunodeficience (HIV), hepatitidu A, B a C. Pokud pozitivní výsledky nenaznačují skutečnou aktivní nebo chronickou infekci, mohou subjekty vstoupit do studie;
14. Negativní těhotenský test u žen ve fertilním věku během 14 dnů před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu 28 dnů před první dávkou hodnoceného přípravku a musí souhlasit s pokračováním v používání těchto opatření po dobu 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného produktu. Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od 1. do 90. dne po poslední dávce; Pro zařazení do volitelné genetické složky studia musí subjekty splňovat následující dodatečné kritérium:
15. Poskytněte podepsaný, písemný a datovaný informovaný souhlas s genetickým výzkumem. Pokud subjekt odmítne účast na genetické složce studie, nebude to mít pro subjekt žádnou penalizaci ani ztrátu prospěchu. Subjekt nebude vyloučen z jiných aspektů studie popsané v tomto protokolu klinické studie, pokud s tím souhlasí.

Kritéria vyloučení:

1. Známá těžká přecitlivělost na gefitinib nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku;
2. Předchozí toxicita EGFR TKI vyžadující přerušení léčby EGFR TKI (> 4 týdny) nebo ji zkoušející považoval za obtížně zvládnutelnou;
3. Předchozí léčba monoklonální protilátkou proti CTLA-4, programovaná buněčná smrt 1 (PD1) nebo programovaná buněčná smrt 1 ligand 1 (PD-L1);
4. Předchozí operace nebo radioterapie je povolena, pokud byla dokončena více než 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby bez přetrvávající radiační toxicity;
5. Zvažuje se, že v době vstupu do studie nebo v blízké budoucnosti bude vyžadovat radioterapii plic;
6. komprese míchy nebo mozkové metastázy, pokud nejsou asymptomatické, léčené a stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby;
7. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
8. Preexistující idiopatická plicní fibróza prokázaná CT vyšetřením na začátku studie;
9. nedostatečná funkce plic, jak byla stanovena buď klinickým vyšetřením, nebo tlakem arteriálního kyslíku (PaO2) < 70 Torr;
10. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
11. Anamnéza chronického zánětlivého nebo autoimunitního onemocnění (např. Addisonova choroba, roztroušená skleróza, Gravesova choroba, Hashimotova tyreoiditida, revmatoidní artritida, hypofyzitida atd.) se symptomatickým onemocněním během posledních 3 let před vstupem do studie. Poznámka: Aktivní vitiligo nebo anamnéza vitiliga nejsou základem pro vyloučení;
12. Jakákoli závažná nekontrolovaná zdravotní porucha nebo aktivní infekce, která by narušila schopnost subjektu přijímat hodnocený produkt, jako jsou stavy spojené s častým průjmem;
13. klinicky relevantní kardiovaskulární onemocnění, tj. infarkt myokardu nebo jiná závažná onemocnění koronárních tepen během předchozích 6 měsíců, srdeční arytmie vyžadující medikaci, nekontrolovaná hypertenze, zjevné srdeční selhání nebo nekompenzované chronické srdeční onemocnění ve třídě NYHA II nebo vyšší;
14. Aktivní divertikulitida nebo divertikulitida v anamnéze. Všimněte si, že divertikulóza je povolena;
15. Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (např. kolitida, Crohnova choroba), onemocnění dráždivého střeva, celiakie nebo jiné závažné gastrointestinální chronické stavy spojené s průjmem;
16. Aktivní systémový lupus erythematosis nebo Wegenerova granulomatóza nebo v anamnéze;
17. Syndrom sarkoidózy v anamnéze;
18. V současné době dostává systémové kortikosteroidy nebo jiné imunosupresivní léky nebo má zdravotní stav, který vyžaduje chronické užívání kortikosteroidů. Inhalační a topické steroidy jsou povoleny;
19. Očkování živou atenuovanou vakcínou do jednoho měsíce před zahájením studijní léčby;
20. Důkaz o jakékoli jiné významné klinické poruše nebo laboratorním nálezu, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii;
21. Anamnéza jiné malignity, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu alespoň 2 let. Neinvazivní anamnéza rakoviny (jako je karcinom in situ [CIS], který byl resekován) je povolena;
22. Jakákoli podmínka, která by zakazovala porozumění nebo poskytování informací a souhlasu a dodržování požadavků tohoto protokolu;
23. Zařazení do jiné klinické studie (kromě observačních studií);
24. Předchozí zařazení nebo léčba v této studii;

25. Kromě toho se za kritéria pro vyloučení z genetického výzkumu považují následující:

    • Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku.
    • Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně