Tolérabilité et efficacité du tremélimumab en association avec le géfitinib chez les patients atteints de NSCLC (GEFTREM)

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit ;
2. Patients de sexe féminin ou masculin âgés de 18 ans ou plus au moment du consentement ;
3. Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 à 1 (annexe C) ;
4. NSCLC confirmé cytologiquement ou histologiquement avec des mutations activatrices de l'EGFR TK connues pour être associées à la sensibilité de l'EGFR TKI (c.
5. Bénéfice clinique objectif antérieur défini par soit partiel, complet ou SD (>/= 4 mois) après le début du traitement par EGFR TKI ;
6. Les patients pouvaient avoir reçu une chimiothérapie de première ligne ou une chimiothérapie entre l'ITK EGFR et l'inclusion dans l'étude mais devaient présenter une progression objective systémique ;
7. Une période de sevrage n'est pas nécessaire pour les patients qui sont traités par Gefitinib au moment de l'entrée dans l'étude. Une période de sevrage d'au moins 14 jours est requise pour les patients traités par un TKI EGFR irréversible, chimiothérapie, d'au moins 5 jours pour les patients traités par Erlotinib et d'au moins cinq demi-vies pour les autres traitements ;
8. Stade IIIB localement avancé ne convenant pas à un traitement local à visée curative ou à une maladie de stade IV (métastatique) ;
9. Au moins une lésion, non irradiée auparavant et non choisie pour une biopsie fraîche pendant la période de dépistage de l'étude, qui peut être mesurée avec précision au départ comme >/= 10 mm dans le diamètre le plus long (sauf les ganglions lymphatiques qui doivent avoir un accès court >/= 15 mm) avec la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui convient pour des mesures répétées précises ;
10. Aucun traitement standard n'est considéré comme approprié. Un traitement préalable par chimiothérapie n'est pas obligatoire si soit le patient refuse le traitement par chimiothérapie, soit si, de l'avis de l'investigateur, il est acceptable de retarder le traitement par chimiothérapie ;
11. Récupéré de toutes les toxicités associées à un traitement antérieur, à un état de base acceptable ou à un grade 0 ou 1 des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE), à l'exception des toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité, telles que l'alopécie ou le vitiligo ;

12. Fonction adéquate de la moelle osseuse, hépatique et rénale déterminée dans les 14 jours précédant l'inscription définie comme :

    1. Numération plaquettaire >/= 100 000/mm3
    2. Nombre absolu de neutrophiles >/= 1 500/mm3
    3. Hémoglobine >/= 9 g/dL
    4. Bilirubine totale </= 1,5 × LSN (limite supérieure de la normale)
    5. Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) </= 2,5 × LSN
    6. Créatinine </= 1,5 fois la LSN en même temps que la clairance de la créatinine >/= 50 ml/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft et Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 fois la LSN
13. Résultats négatifs des tests de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), des hépatites A, B et C. Si les résultats positifs ne sont pas indicatifs d'une véritable infection active ou chronique, les sujets peuvent participer à l'étude ;
14. Test de grossesse négatif chez les femmes en âge de procréer dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant 28 jours avant la première dose du produit expérimental et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 6 mois après la dernière dose de produit expérimental. Les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace du jour 1 au jour 90 après la dernière dose ; Pour être inclus dans la composante génétique facultative de l'étude, les sujets doivent remplir le critère supplémentaire suivant :
15. Fournir un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche génétique. Si un sujet refuse de participer à la composante génétique de l'étude, il n'y aura pas de pénalité ni de perte de bénéfice pour le sujet. Le sujet ne sera pas exclu des autres aspects de l'étude décrits dans ce protocole d'étude clinique, tant qu'il y consent.

Critère d'exclusion:

1. Hypersensibilité sévère connue au Gefitinib ou à l'un des excipients du produit ;
2. Toxicité antérieure de l'EGFR TKI nécessitant l'arrêt du traitement par l'EGFR TKI (> 4 semaines), ou considérée, par l'investigateur, comme difficile à gérer ;
3. Traitement préalable avec un anticorps monoclonal contre CTLA-4, mort cellulaire programmée 1 (PD1) ou mort cellulaire programmée 1 ligand 1 (PD-L1) ;
4. Une intervention chirurgicale ou une radiothérapie antérieure est autorisée si elle a été effectuée plus de 6 mois avant le début du traitement de l'étude. La radiothérapie palliative doit être terminée au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude sans toxicité persistante des radiations ;
5. Considéré comme nécessitant une radiothérapie pulmonaire au moment de l'entrée dans l'étude ou dans un avenir proche ;
6. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales à moins qu'elles ne soient asymptomatiques, traitées et stables, et ne nécessitant pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ;
7. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie interstitielle induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active ;
8. Fibrose pulmonaire idiopathique préexistante mise en évidence par la tomodensitométrie au départ ;
9. Fonction pulmonaire insuffisante, déterminée soit par un examen clinique, soit par une tension artérielle en oxygène (PaO2) < 70 Torr ;
10. Femmes enceintes ou allaitantes ;
11. Antécédents de maladie inflammatoire ou auto-immune chronique (par exemple, maladie d'Addison, sclérose en plaques, maladie de Graves, thyroïdite de Hashimoto, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, etc.) avec maladie symptomatique au cours des 3 dernières années précédant l'entrée à l'étude. Remarque : Le vitiligo actif ou un antécédent de vitiligo n'est pas un motif d'exclusion ;
12. Tout trouble médical grave non contrôlé ou infection active qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir le produit expérimental, comme les affections associées à une diarrhée fréquente ;
13. Maladie cardiovasculaire cliniquement pertinente, c'est-à-dire infarctus du myocarde ou autres maladies coronariennes graves au cours des 6 mois précédents, arythmie cardiaque nécessitant des médicaments, hypertension non contrôlée, insuffisance cardiaque manifeste ou maladie cardiaque chronique non compensée de classe II de la NYHA ou plus ;
14. Actif ou antécédent de diverticulite. A noter que la diverticulose est autorisée ;
15. Actif ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire (par exemple, colite, maladie de Crohn), maladie du côlon irritable, maladie cœliaque ou autres affections chroniques gastro-intestinales graves associées à la diarrhée ;
16. Actif ou antécédents de lupus érythémateux disséminé ou de granulomatose de Wegener ;
17. Antécédents de syndrome de sarcoïdose ;
18. Reçoit actuellement des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs, ou a une condition médicale qui nécessite l'utilisation chronique de corticostéroïdes. Les stéroïdes inhalés et topiques sont autorisés ;
19. Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans le mois précédant le début du traitement de l'étude ;
20. Preuve de tout autre trouble clinique significatif ou résultat de laboratoire rendant indésirable la participation du patient à l'étude ;
21. Antécédents d'autres tumeurs malignes à moins que le sujet n'ait été indemne de maladie depuis au moins 2 ans. Les antécédents de cancer non invasif (comme le carcinome in situ [CIS] qui a été réséqué) sont autorisés ;
22. Toute condition qui interdirait la compréhension ou la restitution des informations et le consentement et le respect des exigences du présent protocole ;
23. Inscription à une autre étude clinique (hors études observationnelles) ;
24. Inscription ou traitement antérieur dans la présente étude ;

25. De plus, les éléments suivants sont considérés comme des critères d'exclusion de la recherche génétique :

    • Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.
    • Greffe de moelle osseuse allogénique antérieure