Verträglichkeit und Wirksamkeit von Tremelimumab in Kombination mit Gefitinib bei NSCLC-Patienten (GEFTREM)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung;
2. Weibliche oder männliche Patienten, die zum Zeitpunkt der Einwilligung mindestens 18 Jahre alt waren;
3. Weltgesundheitsorganisation (WHO) Leistungsstatus 0 bis 1 (Anhang C);
4. Zytologisch oder histologisch bestätigter NSCLC mit aktivierenden EGFR-TK-Mutationen, von denen bekannt ist, dass sie mit der EGFR-TKI-Empfindlichkeit assoziiert sind (d. h. G719X, Exon-19-Deletion, L858R, L861Q), wie lokal unter Verwendung einer gut validierten und robusten Methodik bestimmt;
5. Vorheriger objektiver klinischer Nutzen, definiert durch teilweise, vollständige oder SD (>/= 4 Monate) nach Beginn der EGFR-TKI-Behandlung;
6. Die Patienten könnten zwischen dem EGFR-TKI und der Aufnahme in die Studie eine Erstlinien-Chemotherapie oder eine Chemotherapie erhalten haben, müssen jedoch eine systemische objektive Progression aufweisen;
7. Für Patienten, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme mit Gefitinib behandelt werden, ist keine Auswaschphase erforderlich. Bei Patienten, die mit einem irreversiblen EGFR-TKI oder einer Chemotherapie behandelt werden, ist eine Auswaschphase von mindestens 14 Tagen, bei Patienten, die mit Erlotinib behandelt werden, von mindestens 5 Tagen und bei anderen Behandlungen von mindestens fünf Halbwertszeiten erforderlich.
8. Lokal fortgeschrittenes Stadium IIIB, nicht geeignet für lokale Therapie mit heilender Absicht oder Stadium IV (metastasierende) Erkrankung;
9. Mindestens eine Läsion, die nicht zuvor bestrahlt wurde und während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine neue Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit >/= 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, die einen kurzen Zugang >/= 15 mm haben müssen) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), die für genaue wiederholte Messungen geeignet ist;
10. Keine Standardtherapie wird als angemessen angesehen. Eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie ist nicht vorgeschrieben, wenn entweder der Patient die Behandlung mit Chemotherapie ablehnt oder wenn es nach Meinung des Prüfarztes akzeptabel ist, die Behandlung mit Chemotherapie zu verschieben;
11. Von allen mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizitäten genesen, bis zu einem akzeptablen Ausgangsstatus oder einem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden, wie z. B. Alopezie oder Vitiligo;

12. Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion, bestimmt innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung, definiert als:

    1. Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3
    2. Absolute Neutrophilenzahl >/= 1.500/mm3
    3. Hämoglobin >/= 9 g/dl
    4. Gesamtbilirubin </= 1,5 × ULN (Obergrenze des Normalwerts)
    5. Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) </= 2,5 × ULN
    6. Kreatinin </=1,5-faches ULN bei gleichzeitiger Kreatinin-Clearance >/= 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn der Kreatininwert > das 1,5-fache des ULN beträgt
13. Negative Screening-Testergebnisse für das humane Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis A, B und C. Wenn positive Ergebnisse nicht auf eine echte aktive oder chronische Infektion hinweisen, können die Probanden an der Studie teilnehmen;
14. Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats 28 Tage lang eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden und sich damit einverstanden erklären, diese Vorsichtsmaßnahmen noch 6 Monate nach der letzten Dosis anzuwenden des Prüfpräparats. Nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen vom ersten Tag bis zum 90. Tag nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden; Für die Aufnahme in die optionale genetische Komponente der Studie müssen die Probanden das folgende zusätzliche Kriterium erfüllen:
15. Geben Sie eine unterzeichnete, schriftliche und datierte Einverständniserklärung für die Genforschung ab. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen für den Probanden keine Strafen oder ein Verlust des Nutzens. Der Proband wird nicht von anderen Aspekten der in diesem klinischen Studienprotokoll beschriebenen Studie ausgeschlossen, sofern er zustimmt.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Gefitinib oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts;
2. Frühere EGFR-TKI-Toxizität, die einen Abbruch der Behandlung mit dem EGFR-TKI erforderte (> 4 Wochen) oder vom Prüfer als schwierig zu behandeln angesehen wurde;
3. Vorherige Behandlung mit monoklonalem Antikörper gegen CTLA-4, programmierter Zelltod 1 (PD1) oder programmierter Zelltod 1 Ligand 1 (PD-L1);
4. Eine vorherige Operation oder Strahlentherapie ist zulässig, wenn sie mehr als 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde. Die palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung ohne anhaltende Strahlentoxizität abgeschlossen sein.
5. Es wird davon ausgegangen, dass zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder in naher Zukunft eine Strahlentherapie der Lunge erforderlich ist.
6. Kompression des Rückenmarks oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide;
7. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Erkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung;
8. Vorbestehende idiopathische Lungenfibrose, nachgewiesen durch CT-Scan zu Studienbeginn;
9. Unzureichende Lungenfunktion, festgestellt durch eine klinische Untersuchung oder einen arteriellen Sauerstoffdruck (PaO2) von < 70 Torr;
10. Frauen, die schwanger sind oder stillen;
11. Chronische Entzündungs- oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. Morbus Addison, Multiple Sklerose, Morbus Basedow, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis usw.) mit symptomatischer Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre vor Studienbeginn. Hinweis: Eine aktive Vitiligo oder eine Vorgeschichte von Vitiligo ist kein Ausschlussgrund;
12. Jede schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die die Fähigkeit des Probanden, das Prüfpräparat zu erhalten, beeinträchtigen würde, wie z. B. Erkrankungen, die mit häufigem Durchfall einhergehen;
13. Klinisch relevante Herz-Kreislauf-Erkrankung, d. h. Myokardinfarkt oder andere schwere Erkrankungen der Herzkranzgefäße innerhalb der letzten 6 Monate, Herzrhythmusstörungen, die Medikamente erfordern, unkontrollierter Bluthochdruck, offensichtliches Herzversagen oder nicht kompensierte chronische Herzerkrankung der NYHA-Klasse II oder höher;
14. Aktive oder frühere Divertikulitis. Beachten Sie, dass Divertikulose zulässig ist;
15. Aktive oder frühere entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Kolitis, Morbus Crohn), Reizdarmerkrankungen, Zöliakie oder andere schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen, die mit Durchfall einhergehen;
16. Aktiver oder früherer systemischer Lupus erythematodes oder Wegener-Granulomatose;
17. Geschichte des Sarkoidose-Syndroms;
18. Sie erhalten derzeit systemische Kortikosteroide oder andere immunsuppressive Medikamente oder haben eine Erkrankung, die eine chronische Einnahme von Kortikosteroiden erfordert. Inhalative und topische Steroide sind erlaubt;
19. Impfung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienbehandlung;
20. Hinweise auf eine andere signifikante klinische Störung oder einen Laborbefund, der eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht macht;
21. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, der Proband ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei. Nichtinvasive Krebserkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. Carcinoma in situ [CIS], die reseziert wurden) sind zulässig;
22. Jede Bedingung, die das Verständnis oder die Bereitstellung von Informationen und die Einwilligung sowie die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde;
23. Einschreibung in eine andere klinische Studie (außer Beobachtungsstudien);
24. Frühere Einschreibung oder Behandlung in der vorliegenden Studie;

25. Darüber hinaus gelten als Ausschlusskriterien von der Genforschung:

    • Vollbluttransfusion ohne Leukozytenmangel innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe.
    • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation