Tolerabilidad y eficacia de Tremelimumab en combinación con Gefitinib en pacientes con NSCLC (GEFTREM)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito;
2. Pacientes femeninos o masculinos de 18 años o más en el momento del consentimiento;
3. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 a 1 (Apéndice C);
4. CPCNP confirmado citológica o histológicamente con mutaciones activadoras de EGFR TK que se sabe que están asociadas con la sensibilidad de EGFR TKI (es decir, G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q) determinadas localmente mediante una metodología sólida y bien validada;
5. Beneficio clínico objetivo previo definido por parcial, completo o SD (>/= 4 meses) después del inicio del tratamiento con TKI de EGFR;
6. Los pacientes podrían haber recibido quimioterapia de primera línea o quimioterapia entre el EGFR TKI y la inclusión en el estudio, pero deben presentar una progresión sistémica objetiva;
7. No se requiere un período de lavado para los pacientes que están siendo tratados con Gefitinib en el momento del ingreso al estudio. Se requiere un período de lavado de al menos 14 días para los pacientes que reciben tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa EGFR irreversible, quimioterapia, de al menos 5 días para los pacientes que reciben tratamiento con erlotinib y al menos cinco días de vida media para otros tratamientos;
8. Etapa IIIB localmente avanzada no adecuada para terapia local con intención curativa o enfermedad en Etapa IV (metastásica);
9. Al menos una lesión, no irradiada previamente y no elegida para biopsia fresca durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio como >/= 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un acceso corto >/= 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) que es adecuada para mediciones repetidas precisas;
10. No se considera apropiado ningún tratamiento estándar. El tratamiento previo con quimioterapia no es obligatorio si el paciente rechaza el tratamiento con quimioterapia o si, en opinión del investigador, es aceptable retrasar el tratamiento con quimioterapia;
11. Recuperado de todas las toxicidades asociadas con el tratamiento previo, a un estado inicial aceptable, o un Criterio de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) Grado de 0 o 1, excepto por toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad, como alopecia o vitíligo;

12. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal determinada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción definida como:

    1. Recuento de plaquetas >/= 100.000/mm3
    2. Recuento absoluto de neutrófilos >/= 1.500/mm3
    3. Hemoglobina >/= 9 g/dL
    4. Bilirrubina total </= 1,5 × LSN (límite superior de lo normal)
    5. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) </= 2,5 × LSN
    6. Creatinina </=1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina >/= 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es > 1,5 veces el ULN
13. Resultados negativos de la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis A, B y C. Si los resultados positivos no son indicativos de una verdadera infección activa o crónica, los sujetos pueden ingresar al estudio;
14. Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante los 28 días anteriores a la primera dosis del producto en investigación y deben aceptar seguir usando dichas precauciones durante los 6 meses posteriores a la dosis final. de producto en investigación. Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo desde el día 1 hasta el día 90 después de la última dosis; Para la inclusión en el componente genético opcional del estudio, los sujetos deben cumplir con el siguiente criterio adicional:
15. Proporcionar un consentimiento informado firmado, escrito y fechado para la investigación genética. Si un sujeto se niega a participar en el componente genético del estudio, no habrá penalización ni pérdida de beneficios para el sujeto. El sujeto no será excluido de otros aspectos del estudio descritos en este Protocolo de estudio clínico, siempre que dé su consentimiento.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad grave conocida a Gefitinib oa alguno de los excipientes del producto;
2. Toxicidad previa de inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR que requiera la interrupción del tratamiento con el inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR (> 4 semanas) o que el investigador considere difícil de manejar;
3. Tratamiento previo con anticuerpo monoclonal contra CTLA-4, muerte celular programada 1 (PD1) o ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1);
4. Se permite la cirugía o radioterapia previa si se completó más de 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio. La radioterapia paliativa debe completarse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio sin toxicidad por radiación persistente;
5. Se considera que requiere radioterapia en el pulmón en el momento del ingreso al estudio o en un futuro próximo;
6. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales, a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables, y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio;
7. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
8. Fibrosis pulmonar idiopática preexistente evidenciada por tomografía computarizada al inicio del estudio;
9. Función pulmonar insuficiente determinada por un examen clínico o una tensión arterial de oxígeno (PaO2) de < 70 Torr;
10. Mujeres que están embarazadas o amamantando;
11. Antecedentes de enfermedad autoinmune o inflamatoria crónica (p. ej., enfermedad de Addison, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, hipofisitis, etc.) con enfermedad sintomática en los últimos 3 años antes del ingreso al estudio. Nota: El vitíligo activo o un historial de vitíligo no es una base para la exclusión;
12. Cualquier trastorno médico grave no controlado o infección activa que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir el producto en investigación, como condiciones asociadas con diarrea frecuente;
13. Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante, es decir, infarto de miocardio u otras enfermedades coronarias graves en los 6 meses anteriores, arritmia cardíaca que requiere medicación, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca manifiesta o enfermedad cardíaca crónica no compensada en NYHA clase II o más;
14. Diverticulitis activa o con antecedentes de diverticulitis. Tenga en cuenta que la diverticulosis está permitida;
15. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o con antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., colitis, enfermedad de Crohn), enfermedad del intestino irritable, enfermedad celíaca u otras afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea;
16. Lupus eritematoso sistémico activo o antecedentes de granulomatosis de Wegener;
17. Historia del síndrome de sarcoidosis;
18. Actualmente recibe corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores, o tiene una condición médica que requiere el uso crónico de corticosteroides. Los esteroides inhalados y tópicos están permitidos;
19. Vacunación con una vacuna viva atenuada dentro del mes anterior al inicio del tratamiento del estudio;
20. Evidencia de cualquier otro trastorno clínico significativo o resultado de laboratorio que haga que el paciente no desee participar en el estudio;
21. Antecedentes de otras neoplasias malignas a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años. Se permiten antecedentes de cáncer no invasivo (como carcinoma in situ [CIS] que ha sido resecado);
22. Cualquier condición que prohíba la comprensión o prestación de información y el consentimiento y cumplimiento de los requisitos de este protocolo;
23. Inscripción en otro estudio clínico (excepto estudios observacionales);
24. Inscripción o tratamiento previo en el presente estudio;

25. Además, se consideran criterios de exclusión de la investigación genética los siguientes:

    • Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.
    • Trasplante alogénico de médula ósea previo