Tolerabilidade e eficácia de Tremelimumabe em combinação com Gefitinibe em pacientes com NSCLC (GEFTREM)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito;
2. Pacientes do sexo feminino ou masculino com idade igual ou superior a 18 anos no momento do consentimento;
3. Status de Desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0 a 1 (Apêndice C);
4. NSCLC confirmado citologicamente ou histologicamente com mutações de ativação de EGFR TK conhecidas por estarem associadas à sensibilidade de EGFR TKI (ou seja, G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q) conforme determinado localmente usando uma metodologia robusta e bem validada;
5. Benefício clínico objetivo anterior definido por parcial, completo ou SD (>/= 4 meses) após o início do tratamento com EGFR TKI;
6. Os pacientes poderiam ter recebido quimioterapia de primeira linha ou quimioterapia entre o EGFR TKI e a inclusão no estudo, mas deveriam apresentar uma progressão objetiva sistêmica;
7. Não é necessário um período de washout para pacientes que estão sendo tratados com Gefitinibe no momento da entrada no estudo. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário para pacientes tratados com EGFR TKI irreversível, quimioterapia, de pelo menos 5 dias para pacientes tratados com Erlotinibe e pelo menos cinco meias-vidas para outros tratamentos;
8. Estágio IIIB localmente avançado não adequado para terapia local de intenção curativa ou doença em Estágio IV (metastático);
9. Pelo menos uma lesão, não irradiada anteriormente e não escolhida para biópsia recente durante o período de triagem do estudo, que pode ser medida com precisão na linha de base como >/= 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos que devem ter acesso curto >/= 15 mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), que é adequada para medições repetidas precisas;
10. Nenhuma terapia padrão é considerada apropriada. O tratamento prévio com quimioterapia não é obrigatório se o paciente recusar o tratamento com quimioterapia ou se, na opinião do investigador, for aceitável atrasar o tratamento com quimioterapia;
11. Recuperado de todas as toxicidades associadas ao tratamento anterior, para status de linha de base aceitável, ou um Critério de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI CTCAE) Grau de 0 ou 1, exceto para toxicidades não consideradas um risco de segurança, como alopecia ou vitiligo;

12. Função adequada da medula óssea, hepática e renal determinada dentro de 14 dias antes da inscrição definida como:

    1. Contagem de plaquetas >/= 100.000/mm3
    2. Contagem absoluta de neutrófilos >/= 1.500/mm3
    3. Hemoglobina >/= 9 g/dL
    4. Bilirrubina total </= 1,5 × LSN (limite superior do normal)
    5. Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) </= 2,5 × LSN
    6. Creatinina </=1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina >/= 50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 vezes o LSN
13. Resultados negativos do teste de triagem para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite A, B e C. Se os resultados positivos não forem indicativos de infecção ativa ou crônica verdadeira, os indivíduos podem entrar no estudo;
14. Teste de gravidez negativo em mulheres com potencial para engravidar até 14 dias antes do início do tratamento. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro não esterilizado devem usar um método contraceptivo altamente eficaz por 28 dias antes da primeira dose do produto experimental e devem concordar em continuar usando tais precauções por 6 meses após a dose final de produto experimental. Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo altamente eficaz do 1º ao 90º dia após a última dose; Para inclusão no componente genético opcional do estudo, os indivíduos devem preencher o seguinte critério adicional:
15. Fornecer consentimento informado assinado, por escrito e datado para pesquisa genética. Se um sujeito se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o sujeito. O sujeito não será excluído de outros aspectos do estudo descritos neste Protocolo de Estudo Clínico, desde que consinta.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade grave conhecida ao Gefitinib ou a qualquer um dos excipientes do produto;
2. Toxicidade prévia de EGFR TKI requerendo descontinuação do tratamento com EGFR TKI (> 4 semanas), ou considerada, pelo investigador, de difícil manejo;
3. Tratamento prévio com anticorpo monoclonal contra CTLA-4, morte celular programada 1 (PD1) ou morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1);
4. Cirurgia prévia ou radioterapia são permitidas se concluídas mais de 6 meses antes do início do tratamento do estudo. A radioterapia paliativa deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo sem toxicidade de radiação persistente;
5. Considerado para requerer radioterapia no pulmão no momento da entrada no estudo ou em um futuro próximo;
6. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, tratadas e estáveis ​​e que não requeiram esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo;
7. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
8. Fibrose pulmonar idiopática pré-existente evidenciada por tomografia computadorizada no início do estudo;
9. Função pulmonar insuficiente determinada por exame clínico ou tensão arterial de oxigênio (PaO2) < 70 Torr;
10. Mulheres grávidas ou amamentando;
11. Histórico de doença inflamatória ou autoimune crônica (por exemplo, doença de Addison, esclerose múltipla, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatóide, hipofisite, etc.) com doença sintomática nos últimos 3 anos antes da entrada no estudo. Nota: Vitiligo ativo ou história de vitiligo não é base para exclusão;
12. Qualquer distúrbio médico grave descontrolado ou infecção ativa que prejudique a capacidade do sujeito de receber o produto experimental, como condições associadas a diarreia frequente;
13. Doença cardiovascular clinicamente relevante, ou seja, infarto do miocárdio ou outras doenças coronarianas graves nos últimos 6 meses, arritmia cardíaca que requer medicação, hipertensão não controlada, insuficiência cardíaca evidente ou doença cardíaca crônica não compensada na classe II da NYHA ou mais;
14. Ativo ou histórico de diverticulite. Observe que a diverticulose é permitida;
15. Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite, doença de Crohn), doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições crônicas gastrointestinais graves associadas à diarreia;
16. Ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener;
17. História de síndrome de sarcoidose;
18. Atualmente recebendo corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores, ou tem uma condição médica que requer o uso crônico de corticosteroides. Esteróides inalatórios e tópicos são permitidos;
19. Vacinação com uma vacina viva atenuada dentro de um mês antes do início do tratamento do estudo;
20. Evidência de qualquer outro distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que torne indesejável a participação do paciente no estudo;
21. História de outra malignidade, a menos que o sujeito esteja livre de doença por pelo menos 2 anos. História de câncer não invasivo (como carcinoma in situ [CIS] que foi ressecado) é permitido;
22. Qualquer condição que impeça a compreensão ou prestação de informações e consentimento e cumprimento dos requisitos deste protocolo;
23. Inscrição em outro estudo clínico (exceto estudos observacionais);
24. Inscrição ou tratamento anterior no presente estudo;

25. Além disso, são considerados critérios de exclusão da pesquisa genética:

    • Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.
    • Transplante de medula óssea alogênico anterior